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Temodal 100mg Caja Con 5 CÁpsulas

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Los precios que a continuación se muestran, deberán de tomarse únicamente como referencia, ya que los precios están sujetos a cambios periódicamente.

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada cápsula contiene: 
Temozolomida ............................... 5 mg 
Excipiente c.b.p. ......................... 1 cáp. 
Cada cápsula contiene: 
Temozolomida ............................. 20 mg 
Excipiente c.b.p. ......................... 1 cáp. 
Cada cápsula contiene: 
Temozolomida ........................... 100 mg 
Excipiente c.b.p. ......................... 1 cáp.

INDICACIONES TERAPEUTICAS: Las cápsulas de TEMODAL* están indicadas en el tratamiento de pacientes con glioma maligno recurrente, por ejemplo, glioblastoma multiforme o astrocitoma anaplásico. También está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con melanoma metastásico avanzado.

Glioma: Los datos sobre eficacia clínica de pacientes con glioblastoma multiforme (desempeño físico según Karnofsky >70), en progresión o recaída después de cirugía y radioterapia se basan en dos estudios clínicos. Un estudio no comparativo con 138 pacientes (29% habían recibido previamente quimioterapia), y el otro fue un estudio aleatorizado de temozolomida y procarbazina en un total de 225 pacientes (67% habían recibido quimioterapia previa con nitrosureas). En ambos estudios, el punto de evaluación final fue la sobrevida libre de progresión (SLP) definida a través de RMN o deterioro neurológico. En los estudios no comparativos, la SLP a 6 meses fue de 19%, la mediana de sobrevida libre de progresión fue 2.1 meses, y la mediana de sobrevida global 5.4 meses. La tasa de respuesta basada en RMN fue de 8%.

En el estudio aleatorizado, la SLP a 6 meses fue significativamente mayor para temozolomida que para procarbazina (21% vs. 8%, respectivamente -x2 p=0.008), con mediana de SLP de 2.89 y 1.88 meses, respectivamente (log rank p=0.0063). La mediana de sobrevida fue de 7.34 y 5.66 meses para temozolomida y procarbazina, respectivamente (log rank p=0.33). A 6 meses, la proporción de pacientes que sobrevivieron fue significativamente mayor en el brazo de temozolomida (60%) comparado con el brazo de procarbazina (44%) (chi-cuadrada p =0.019). Se encontró un beneficio en pacientes con quimioterapia previa y con un Karnofsky de 80 o mejor.

Los datos en relación a deterioro neurológico favorecieron temozolomida sobre procarbazina, así como el tiempo de deterioro de desempeño físico (Karnofsky mayor de 60 o decremento en por lo menos 30 puntos). Las medianas de progresión con estos parámetros fueron mayores para temozolomida y variaron de 0.7 a 2.1 meses (log rank p= <0.01 a 0.03).

Astrocitoma anaplásico: En un estudio fase II, global, prospectivo, multicéntrico sobre evaluación de seguridad y eficacia de temozolomida oral en el tratamiento de pacientes con astrocitoma anaplásico (AA) en primera recaída, la sobrevida libre de progresión a 6 meses fue 46%. La mediana de sobrevida libre de progresión fue de 5.4 meses. La mediana de sobrevida global fue de 14.6 meses. La tasa de respuesta, basada en la evaluación central fue de 35% (13 RC y 43 RP) para la población con intento de tratamiento. Incluyendo 43 respuestas sostenidas, la tasa de respuesta fue de 61%. La sobrevida libre de evento a 6 meses para la población con intento de tratamiento fue de 44% con una mediana de sobrevida libre de evento de 4.6 meses, la cual fue similar a los resultados para sobrevida libre de progresión. La respuesta fue similar en la población elegible histológicamente. El lograr respuesta objetiva radiológica o mantener un estado libre de progresión se asoció fuertemente con una mejoría o mantenimiento de la calidad de vida.

Melanoma metastásico: La eficacia clínica de temozolomida se determinó en un estudio multicéntrico fase III en pacientes con melanoma metastásico avanzado, o presentación inicial de enfermedad metastásica. Los pacientes no habían recibido tratamiento previo para melanoma metastásico, y tampoco habían tenido metástasis cerebrales por melanoma. Este fue un estudio pivote aleatorizado que comparó la eficacia de temozolomida con el tratamiento estándar, dacarbazina (DTIC). El punto final fue la sobrevida global. Los objetivos secundarios fueron la sobrevida libre de progresión y tasa de respuesta.

Se reclutaron en total 305 pacientes con melanoma metastásico avanzado (temozolomida: 156 pacientes, DTIC: 149 pacientes). Las características demográficas y de la enfermedad estuvieron balanceadas en ambos grupos de tratamiento.

La mediana de sobrevida global para los pacientes tratados con temozolomida fue mayor, comparada con la de los pacientes tratados con DTIC (7.7 vs. 6.4 meses, respectivamente, p=0.02). La sobrevida libre de progresión fue mayor estadísticamente significativa (p=0.012) con temozolomida (1.9 meses), comparado con DTIC (1.5 meses). La tasa de respuesta global fue de 13.5% para temozolomida y 12.1% para DTIC, respectivamente.

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacocinética: La farmacocinética de temozolomida se evaluó en detalle en humanos. La concentración de temozolomida en el plasma alcanza un nivel máximo en un intervalo de 0.33 a 2 horas (Tmáx.) siguiendo una administración por vía oral. La concentración máxima en plasma está en el rango de 3.3 a 15.3 g/ml en una hora administrando de 100 a 215 mg/m2 de temozolomida.

La eliminación es rápida en un tiempo medio (t1/2) de 1.6 a 1.8 horas. Estos valores son remarcados consistentemente entre los estudios clínicos y en subpoblaciones como son los pacientes pediátricos. La proporción de temozolomida sin cambios recuperada de la orina de las pacientes con cáncer se estima que es menor de 10 a 36% de la dosis oral administrada. Estudios farmacocinéticos detallados revelan que las áreas de plasma bajo la curva (AUC) para los metabolitos MTIC y AIC son en promedio de 2.4 y 23% respectivamente, del plasma AUC para temozolomida. La eliminación rápida de temozolomida reduce riesgos de toxicidad, debida a la acumulación en el paciente.

Se investigó la influencia de alimentos en la absorción oral de temozolomida. Administrando alimentos se observó un efecto mínimo (<10%) en la absorción de temozolomida. Consecuentemente se recomienda ayunar una hora antes y después de la dosis.

Aun así, en pacientes que no han ayunado, la absorción de temozolomida es rápida y tiene como resultado una biodisponibilidad mayor a 90% de la dosis oral. Los estudios farmacocinéticos han demostrado que la tasa de eliminación de temozolomida es independiente de la dosis. Después de 5 días de dosis, no se observa acumulación del medicamento. Esta propiedad, junto con la rápida eliminación de temozolomida, reduce la toxicidad potencial por acumulación.

La temozolomida penetra efectivamente la barrera hematoencefálica en una variedad de animales. En ratas, el medicamento alcanza una penetración de 35 a 39%, basado en el radio cerebro-a-plasma AUC. El t1/2 de temozolomida en el cerebro es de 1.1 a 1.3 (similar a la tasa observada en plasma).

La penetración en el fluido cerebrospinal (FCE) ha sido evaluada en monos rhesus, modelo predictivo de la farmacocinética FCE en humanos. En este modelo la penetración fue evaluada en aproximadamente 30%, basada en el radio cerebro-a-plasma AUC. En suma, la penetración de temozolomida en el cerebro humano ha sido determinada por tomografía de emisión de positrones (PET) en pacientes con astrocitomas de alto grado. En este estudio, la ingesta de temozolomida fue alta en casos de tumores, no obstante una pobre perfusión, que en tejidos cerebrales normales contralaterales, mientras que el tiempo de residencia de temozolomida fue similar en ambos tejidos. Estos resultados podrían tener implicaciones clínicas interesantes, ya que ellos proveen evidencia directa de penetración preferencial de temozolomida en tumores cerebrales en humanos.

Farmacodinamia: La eficacia antitumoral de temozolomida fue comprobada en tumores murinos. Temozolomida (40 a 100 mg/kg/día) prolongó significativamente la vida de roedores con leucemia o linfoma por más de 50%. Temozolomida demostró una actividad antitumoral contra tumores sólidos en murinos, incluyendo sarcoma, plasmacitoma, melanoma y en carcinoma de pulmón de Lewis. Temozolomida demostró que interfiere con la proteína quinasa C-dependiente de la fosforilación de la molécula de adhesión a la célula -6-integrina. Este efecto parece reducir la unión dependiente de la integrina fosforilada de las células cancerosas del tejido endotelial, minimizando la ocurrencia de metástasis distantes.

La eficacia antitumoral superior de temozolomida ha sido mejor demostrada en ratones atímicos con ependimoma subcutáneo e intracraneal, meduloblastoma y glioma de alto grado en adultos y niños. En estos injertos refractarios, temozolomida retarda el crecimiento más efectivamente que la carmustina o la procarbazina. El retardo del crecimiento fue determinado como el tiempo medio requerido para que el injerto alcanzara cinco veces su volumen original.

Temozolomida también aumentó la vida media de los ratones injertados con tumores refractarios, como en el glioma adulto D-54 MG, glioma en la niñez D-456 MG y ependimoma D612 EP.

La actividad antitumoral y el excelente perfil de seguridad de temozolomida fueron demostrados en un estudio con ratones atímicos implantados subcutáneamente e intracerebralmente con injertos tumorales derivados de astrocitoma y glioblastomas humanos. En este estudio, una dosis no letal de temozolomida (400 mg/kg/día por vía oral) produce una reducción mayor de crecimiento que una dosis de carmustina (BCNU) (27 mg/kg/día) que fue letal para 10% de los animales (LD10). Experimentos adicionales en roedores han demostrado que temozolomida puede producir una regresión completa de algunos melanomas humanos, tumores de ovario y tumores del colón, así como carcinoma de pecho y gliobastoma de injertos SF-295 y SC-U251.

CONTRAINDICACIONES:

o   TEMODAL* está contraindicado en pacientes con una historia de reacciones de hipersensibilidad a sus componentes o a la dacarbacina (DTIC).

o   TEMODAL* está contraindicado para su uso durante el embarazo (ver Precauciones o restricciones de uso durante el embarazo o la lactancia).

o   TEMODAL* está contraindicado en pacientes con mielosupresión severa.

PRECAUCIONES GENERALES: Los pacientes que tengan vómito severo (grados 3 ó 4) pueden requerir de tratamiento antiemético antes de iniciar el tratamiento con TEMODAL*.

Parámetros de laboratorio: Antes de la administración se deben satisfacer los siguientes parámetros de laboratorio: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ³ 1.5 x 109/lt., y plaquetas ³ 100 x 109/lt. Se debe realizar un recuento sanguíneo completo en el día 22 (21 días después de administrarse la primera dosis) o dentro de las 48 horas de tal fecha, y semanalmente hasta obtener un RAN que haya sobrepasado 1.5 x 109/lt., y un recuento de plaquetas que exceda 100 x 109/lt. Si el valor de RAN cae a < 1.0 x 109/lt., o el de plaquetas es de < 50 x 109/lt., durante cualquier ciclo, el siguiente ciclo debe reducirse en un nivel posológico. Los niveles posológicos incluyen 100, 150 y 200 mg/m2. La dosis mínima recomendada es de 100 mg/m2.

Uso en pacientes con alteración de la función hepática o renal: Los parámetros farmacocinéticos fueron comparables en los pacientes con función hepática normal y en aquéllos con alteración leve o moderada de la función hepática. No existen datos disponibles de la administración de TEMODAL* a pacientes con disfunción hepática severa (clase III de Child) o con disfunción renal. Basados en los parámetros farmacocinéticos de temozolomida es poco probable que se requiera reducción de las dosis en pacientes con disfunción hepática o renal severa. Sin embargo, se debe tener cuidado cuando se administre TEMODAL* a estos pacientes.

Uso pediátrico:

o   Glioblastoma multiforme: No se cuenta con experiencia clínica con el uso de TEMODAL* en niños menores de 3 años. Existe experiencia limitada en niños mayores de 3 años con glioma.

o   Melanoma: No hay experiencia clínica en pacientes menores de 18 años.

Uso en pacientes ancianos: Los pacientes ancianos (mayores de 70 años) parecen presentar un riesgo mayor de neutropenia y trombocitopenia en comparación con los pacientes más jóvenes.

Mantener este medicamento fuera del alcance de los niños.

PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO O LA LACTANCIA: No se realizaron estudios en mujeres embarazadas. En los estudios preclínicos en ratas y conejos que recibieron 150 mg/m2, se demostraron teratogénesis y/o toxicidad fetal. Por consiguiente, TEMODAL* no debe administrarse a mujeres embarazadas. Si se utiliza durante el embarazo, deberá informársele a la paciente los riesgos potenciales para el feto. Debe aconsejarse a las mujeres con potencial de gestar que eviten el embarazo mientras reciban TEMODAL* y durante los seis meses posteriores a la suspensión del tratamiento con el agente. No se sabe si TEMODAL* se excreta en la leche humana, por lo que TEMODAL* no debe ser administrado a madres que amamantan.

Pacientes varones: Los hombres que toman TEMODAL* también deben usar anticoncepción eficaz. Temozolomida puede tener efectos genotóxicos. Por lo tanto, los varones en tratamiento con temozolomida deben ser informados de evitar paternidad durante y hasta en los siguientes seis meses de tratamiento. Se les debe informar la posibilidad de criopreservación de esperma previo al tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad irreversible secundaria al tratamiento con temozolomida.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: En los estudios clínicos, los efectos indeseables que ocurrieron con mayor frecuencia fueron trastornos gastrointestinales, específicamente náuseas (43%) y vómito (36%). Estos efectos normalmente fueron grado 1 ó 2 (leves a moderados en severidad) y se pudieron controlar fácilmente con tratamiento antiemético. La incidencia de náusea y vómito severos fue de 4%.

Otros eventos adversos que ocurren con frecuencia son fatiga (22%), constipación (17%) y cefalea (14%). También se ha informado de anorexia (11%), diarrea (8%), rash, fiebre, astenia y somnolencia (6% cada una). Otras comunicaciones menos frecuentes (2 a 5%) en orden descendiente de frecuencia fueron dolor abdominal, dolor, vértigo, pérdida de peso, malestar, disnea, rigidez, prurito, dispepsia, alteraciones del gusto, parestesias y petequias. Durante la comercialización de TEMODAL* muy raramente se han reportado reacciones alérgicas, incluyendo anafilaxia. También se han observado muy rara vez casos de eritema multiforme.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO: Puede administrarse tratamiento antiemético antes o después de la administración de TEMODAL*.

La administración de TEMODAL* con ranitidina o con las comidas no causó alteraciones clínicamente significativas en la extensión de la absorción de TEMODAL*. La administración concomitante de dexametasona, proclorperacina, fenitoína, carbamacepina, ondansetron, antagonistas de receptores de H2 o fenobarbital, no alteró la depuración de TEMODAL*.

El uso de TEMODAL* en combinación con otros agentes alquilantes puede aumentar la probabilidad de que ocurra mielodepresión. La administración concomitante con ácido valproico se asoció con un discreto, pero estadísticamente significativo, decremento en la depuración de temozolomida.

ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO: Se documentó trombocitopenia grados 3 ó 4 y neutropenia en 19 y 17%, respectivamente, de los pacientes con glioma; 20 y 22%, respectivamente, de los pacientes con melanoma metastásico. Esto condicionó hospitalización y/o suspensión de TEMODAL* en 8 y 4%, respectivamente, de los pacientes con glioma, y en 3 y 1.3%, respectivamente, de los pacientes con melanoma. La mielosupresión fue predecible (generalmente dentro de los primeros ciclos), con nadir entre los días 21 y 28; la recuperación fue rápida, generalmente en 1 a 2 semanas. No existió evidencia de mielosupresión acumulada. Pancitopenia, leucopenia y anemia también han sido reportadas.

PRECAUCIONES Y RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han reportado a la fecha.

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

Dosis:

Pacientes adultos: En pacientes no tratados previamente con quimioterapia, TEMODAL* se administró por vía oral a una dosis de 200 mg/m2 una vez al día por 5 días, en ciclos de 28 días. Para los pacientes previamente tratados con quimioterapia, la dosis inicial es de 150 mg/m2 una vez al día, que se aumenta en el segundo ciclo a 200 mg/m2 diariamente, siempre que el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) sea de ³1.5 x 109/lt. y el de plaquetas de ³100 x 109/lt., en el día 1 del siguiente ciclo oral a una dosis de 200 mg/m2 una vez al día por 5 días, en ciclos de 28 días.

Pacientes pediátricos: En pacientes mayores de 3 años, temozolomida se administra por vía oral a dosis de 200 mg/m2 una vez al día por 5 días, en ciclos de 28 días. Los pacientes pediátricos previamente tratados con quimioterapia deben recibir una dosis inicial de 150 mg/m2 una vez al día por 5 días, aumentando hasta 200 mg/m2 una vez al día en el ciclo siguiente si no se observa toxicidad hemática.

El tratamiento puede continuarse hasta que ocurra progresión de la enfermedad, por un máximo de 2 años.

TEMODAL debe administrarse en ayuno, por lo menos una hora antes de los alimentos. Debe administrarse tratamiento antiemético antes de la ingesta de TEMODAL*. Si se presenta vómito después de la administración de la dosis, no debe administrarse otra dosis del medicamento.

TEMODAL* Cápsulas no deben abrirse o masticarse, deben ingerirse con un vaso lleno de agua. Si se daña alguna cápsula, evite contacto del polvo con la piel o mucosas.

Vía de administración: Oral.

SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS): Se han tomado hasta 1,000 mg/m2 en forma de una sola dosis, observándose solamente los efectos previstos de neutropenia y trombocitopenia. En caso de una sobredosis, se recomienda realizar una evaluación hemática e instituir medidas de apoyo generales según se requieran.

PRESENTACION: Caja de cartón con un frasco de vidrio ámbar con 5, 10 y 20 cápsulas de 5, 20 y 100 mg.

RECOMENDACIONES PARA ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en un lugar seco.

LEYENDAS DE PROTECCION: Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCION:

SCHERING-PLOUGH, S.A. de C.V.
Av. 16 de Septiembre No. 301
Colonia Xaltocán 16090 México, D.F.
* Marca registrada

NUMERO DE REGISTRO DEL MEDICAMENTO:

Reg. Núm. 210M99, S.S.A. 
IEAR-209742/2001/IPPA