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Purinethol 50mg Caja Con 25 Tabletas

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PURINETHOL

TABLETAS
Tratamiento de la leucemia aguda y de la granulocítica crónica

GLAXOSMITHKLINE MEXICO, S.A. de C.V.

 

 

 

DENOMINACION GENERICA:

Mercaptopurina.

 

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Cada tableta contiene:

Mercaptopurina ............. 50 mg

Excipiente, cbp ............. 1 tableta

 

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

  • Tratamiento de la leucemia aguda.
  • Se ha demostrado su valor terapéutico como inductor de la remisión y es particularmente indicado como terapia de mantenimiento en las leucemias agudas linfoblásticas y leucemias agudas mielógenas.
  • PURINETHOL® puede usarse en el tratamiento de la leucemia granulocítica crónica.

 

 

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Farmacocinética: La biodisponibilidad de la 6-mercaptopurina es muy variable entre los individuos. Cuando se administra a la dosis de 75 mg/m² a 7 pacientes pediátricos, la biodisponibilidad promedió 16% de la dosis administrada, con un rango de 5 a 37%.

La biodisponibilidad probablemente resulta del metabolismo de una parte significativa durante el primer paso hepático.

El tiempo para la concentración máxima en 14 pacientes pediátricos fue de 2.2 horas con un margen de 0.5 a 4 horas. En 7 de estos pacientes la vida media de eliminación fue de 90 ± 30 minutos, pero los metabolitos activos tuvieron una vida media más prolongada (aproximadamente 5 horas) y el aclaramiento total es de 719 ± 610 ml/min/m², de una a 4 horas después de la infusión IV (100 mg/m²/hora) los niveles en el líquido cefalorraquídeo son de 10 a 25% de los correspondientes niveles plasmáticos.

Después de la administración oral de entre 50 y 165 mg/m² los niveles en el líquido cefalorraquídeo no fueron detectables (< 0.18 micromoles/lt.). Hay baja penetración de la 6-mercaptopurina al líquido cefalorraquídeo.

El efecto citotóxico de la 6-mercaptopurina puede relacionarse con los niveles celulares de los derivados nucleótidos de la tioguanina en los eritrocitos, pero no con los niveles plasmáticos de la 6 mercaptopurina.

La principal vía de eliminación es el metabolismo. Los riñones eliminan aproximadamente al 7% de la 6-mercaptopurina inalterada a las 12 horas de su administración.

La xantina oxidasa cataliza la conversión de la 6-mercaptopurina en su metabolito no activo ácido 6-tioúrico, el cual se excreta en la orina.

Farmacodinamia: La 6-mercaptopurina es el análogo sulfhidrilo de la base purina hipoxantina y actúa como un antimetabolito citotóxico.

La 6-mercaptopurina es un profármaco inactivo el cual actúa como antagonista de la purina, pero requiere una respuesta celular y anabolismo intracelular de nucleótidos de tioguanina para generar citotoxicidad. Los metabolitos de la mercaptopurina inhiben el novo de la síntesis de purina y las interconversiones de sus nucleótidos. Los nucleótidos de tioguanina también son incorporados a los ácidos nucleicos y esto contribuye a los efectos citotóxicos del fármaco.

La 6-mercaptopurina es convertida dentro de los nucleótidos de tioguanina activos por la enzima hipoxantinaguanina fosforibosiltransferasa. La conversión de la 6-mercaptopurina en los nucleótidos de tioguanina activo es un proceso gradual, vía ácido tioinosínico. La 6-mercaptopurina también puede sufrir metilación por la enzima tiopurina metiltransferasa del nucleótido S-metilado, el cual es también citotóxico.

 

CONTRAINDICACIONES:

 

  • Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.
  • Por la gravedad de las indicaciones, no hay contraindicaciones absolutas.

 

 

PRECAUCIONES GENERALES:

 

Se deberá evitar el fraccionar o partir las tabletas para evitar la contaminación de las manos y la inhalación del fármaco.

La inmunización con alguna vacuna elaborada con microorganismos vivos posee el potencial de ocasionar una infección inmunodeficiente en los anfitriones. Por tanto, no se recomiendan las inmunizaciones con vacunas elaboradas con microorganismos vivos.

Vigilancia: Como la formulación PURINETHOL®, es fuertemente mielodepresora, deben tomarse diariamente hemogramas completos durante la inducción de la remisión. Se debe vigilar cuidadosamente a los pacientes durante la terapia.

El tratamiento con PURINETHOL® causa depresión de la médula ósea que se traduce en leucopenia, trombocitopenia y menos frecuentemente en anemia. Deben tomarse recuentos hemáticos completos diarios durante inducción de la remisión y monitorear cuidadosamente los parámetros hemáticos durante el tratamiento de mantenimiento. Después de suspender el tratamiento los leucocitos y las plaquetas continúan disminuyendo al terminar la terapia, por lo que deberá suspenderse el tratamiento al primer signo de disminución importante en las cuentas hemáticas.

La depresión de la médula ósea es reversible si se suspende la terapia con PURINETHOL® a tiempo.

Es posible que durante la inducción de la remisión en leucemia mieloide aguda, el paciente tenga que sobrevivir un periodo de aplasia relativa de la médula ósea, por lo que es importante asegurarse de disponer de medidas de soporte adecuadas.

PURINETHOL® es hepatotóxico y se deberá monitorizar semanalmente la función hepática durante el tratamiento. Se recomienda un monitoreo más frecuente en aquellos pacientes con enfermedad hepática preexistente, o que estén recibiendo otros tratamientos potencialmente hepatotóxicos.

Es indispensable instruir al paciente sobre la descontinuación del medicamento si aparece ictericia.

Durante la inducción de la remisión, al presentarse citólisis acelerada, se deberán monitorizar los niveles de ácido úrico plasmático y urinario, ya que puede desencadenar hiperuricemia y/o hiperuricosuria, con riesgo de nefropatía por ácido úrico.

Algunos individuos exhiben una deficiencia hereditaria de la enzima tiopurina metiltransferasa (TPMT), por lo que pueden ser excepcionalmente sensibles al efecto mielodepresor de la formulación PURINETHOL® y tender a desarrollar una rápida depresión medular después de iniciar el tratamiento con PURINETHOL®. Es posible que este problema llegue a exacerbarse al coadministrar este medicamento con fármacos inhibidores de la TPMT, como la olsalazina, mesalazina o sulfasalazina. En individuos que reciben concurrentemente 6-mercaptopurina y otros agentes citotóxicos, también se ha comunicado una posible asociación entre la disminución de la actividad de la TPMT y el desarrollo de mielodisplasia y leucemias secundarias (véase Reacciones secundarias y adversas). Algunos laboratorios realizan pruebas para detectar cualquier deficiencia de TPMT, aunque no se ha demostrado que estos tipos de pruebas identifiquen a todos los pacientes en riesgo de toxicidad severa. Por tanto, aún es necesario vigilar los hemogramas estrechamente.

 

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

 

Embarazo: Debe evitarse hasta donde sea posible el uso de PURINETHOL® en este periodo, particularmente durante el primer trimestre. Deberán valorarse los beneficios para la paciente sobre los posibles riesgos para el producto.

Como en todos los casos de quimioterapia citotóxica, deben tomarse las medidas anticonceptivas en la pareja, cuando uno de los dos recibe estos tratamientos.

Exposición materna: Existen reportes de pacientes embarazadas tratadas con mercaptopurina como único agente, fuera del primer trimestre y que tuvieron productos a término, sanos. Sin embargo, también han sido reportados casos de abortos, prematurez y malformaciones, cuando se ha administrado 6-mercaptopurina en combinación con otros agentes quimioterápicos.

Exposición paterna: Anomalías congénitas y abortos espontáneos se han reportado por la exposición paterna a la 6-mercaptopurina.

Los estudios en animales con la 6-mercaptopurina han mostrado toxicidad reproductiva. El riesgo para los humanos es desconocido.

Lactancia: Se ha detectado 6-mercaptopurina en leche de pacientes sometidas a trasplante renal con azatioprina, un profármaco de la 6-mercaptopurina. Por tanto, las madres que reciben PURINETHOL® no deben amamantar a sus hijos.

 

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:

 

Existe poca documentación clínica moderna que sirva de soporte para determinar con precisión la frecuencia de los eventos adversos.

Se ha empleado la siguiente convención para la clasificación de los efectos adversos:

Muy común ≥ 1/10, común ≥ 1/100 y < 1/10, no común ≥ 1/1,000 y < 1/100 , raro ≥ 1/10,000 y < 1/1,000 y muy raro < 1/10,000.

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (con inclusión de quistes y pólipos):

  • Muy raros: leucemia secundaria y mielodisplasia (ver Precauciones genereales).

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático:

  • Muy comunes: depresión medular; leucopenia y trombocitopenia.

El principal efecto colateral resultante del tratamiento con PURINETHOL® es depresión medular, que conduce a leucopenia y trombocitopenia.

Trastornos del sistema inmunitario:

  • Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad con las siguientes manifestaciones: Raros: artralgia; exantema; fiebre medicamentosa.
  • Muy raro: edema facial.

Trastornos metabólicos y nutrimentales:

  • No común: anorexia.

Trastornos gastrointestinales:

  • Comunes: náuseas; vómito; pancreatitis en la población de pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (una indicación no autorizada).
  • Raros: ulceración bucal; pancreatitis (en las indicaciones autorizadas).
  • Muy raro: ulceración intestinal.

Trastornos hepatobiliares:

  • Comunes: estasis biliar; hepatotoxicidad.
  • Raro: necrosis hepática.

En animales y humanos, la 6-mercaptopurina es un agente hepatotóxico. Los hallazgos histológicos en el ser humano han mostrado que ocasiona necrosis hepática y estasis biliar.

La incidencia de los casos de hepatotoxicidad varía considerablemente, ya que puede presentarse con cualquier dosis, pero ocurre con mayor frecuencia al exceder la dosis diaria recomendada de 2.5 mg/kg de peso corporal o de 75 mg/m2 de área de superficie corporal.

Es posible que la vigilancia de las pruebas de función hepática permita detectar oportunamente cualquier hepatotoxicidad. De ordinario, esta es reversible al suspender oportunamente la terapia con PURINETHOL®, aunque han habido casos de deterioro hepático mortal.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo:

  • Raros: alopecia.

Trastornos mamarios y del sistema reproductor:

  • Muy raro: oligospermia transitoria.

 

 

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:

 

En individuos inmunodeficientes, no se recomienda realizar vacunaciones con vacunas elaboradas con microorganismos vivos (ver Precauciones generales).

Al administrar PURINETHOL® concomitantemente con el alopurinol, es esencial reducir la dosis de la primera al 25%, puesto que el alopurinol disminuye la velocidad de catabolismo de la mercaptopurina.

Se ha reportado inhibición del efecto anticoagulante de la warfarina por mercaptopurina.

Existe evidencia in vitro que los derivados aminosalicilatos (olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inhiben a la enzima TMPT, por lo que deben administrarse con cautela en pacientes que reciban tratamiento con PURINETHOL® (ver Precauciones generales).

 

ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO:

 

Mielosupresión, que se traduce en leucopenia y trombocitopenia; pueden presentarse alteraciones en las pruebas de funcionamiento hepático, química sanguínea (hiperuricemia) y examen general de orina (uricosuria).

 

PRECAUCIONES EN RELACION CON EFECTOS DE CARCINOGENESIS, MUTAGENESIS, TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:

 

Mutagénesis y carcinogénesis: Se ha observado incremento en las aberraciones cromosómicas en los linfocitos periféricos de pacientes leucémicos y en un paciente con hipernefroma al que se había administrado una dosis desconocida de PURINETHOL® y en pacientes con insuficiencia renal crónica tratados a las dosis de 0.4 a 1.0 mg/kg/día.

Se han documentado dos casos de leucemia aguda no linfática en pacientes que recibieron PURINETHOL® indicadas para problemas no neoplásicos, en combinación con otras drogas.

Un solo caso se ha reportado de un paciente tratado con 6-mercaptopurina por pioderma gangrenoso y posteriormente desarrolló una leucemia aguda no linfática, pero no está claro si es parte de la historia natural de la enfermedad o si la 6-mercaptopurina tuvo un papel causal.

Un paciente con enfermedad de Hodgkin tratada con PURINETHOL® y múltiples agentes citotóxicos, desarrolló leucemia aguda mielógena.

Una mujer tratada por miastenia gravis con PURINETHOL®, 12 años y medio después desarrolló leucemia mieloide crónica.

Teratogénesis: La 6-mercaptopurina causa mortalidad embrionaria y efectos teratógenos graves en ratones, ratas, cricetos y conejos, a dosis que no son tóxicas para la madre. En todas las especies, el grado de embriotoxicidad y el tipo de malformaciones dependen de la dosis y la etapa de gestación en el momento de su administración.

 

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:

 

Oral.

Dosis en adultos y niños: La dosis habitual tanto para adultos como para niños es de 2.5 mg/kg/día o de 50 a 75 mg/m² al día, sin embargo la dosis y la duración del tratamiento dependerán de la naturaleza de la patología y de la administración de otros agentes citotóxicos empleados simultáneamente con PURINETHOL®.

La dosis deberá entonces ser ajustada cuidadosamente en forma individual.

PURINETHOL® se ha utilizado en esquemas en combinación con otros agentes, para las leucemias agudas, debe consultarse la literatura para más detalles.

Estudios en niños con leucemias linfoblásticas agudas sugirieron que la administración vespertina de mercaptopurina, reducía el riesgo de recidivas, en comparación con la administración matutina.

Dosis en el anciano: No hay estudios específicos para esta población. Sin embargo, se aconseja monitorizar las funciones hepática y renal en estos pacientes y si hay algún daño, debe tomarse en consideración para reducir la dosis de PURINETHOL®.

Dosis en insuficiencia renal: Deberá tomarse en cuenta la reducción de la dosis en pacientes con función renal disminuida.

Dosis en insuficiencia hepática: Deberá tomarse en cuenta la reducción de la dosis en pacientes con función hepática disminuida.

En general: En caso de administrar el alopurinol conjuntamente con PURINETHOL®, es esencial que se reduzca la dosis de PURINETHOL® al 25%, ya que el alopurinol disminuye la velocidad de catabolismo de PURINETHOL®.

 

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL:

 

Signos y síntomas: Los efectos gastrointestinales incluyendo náusea, vómito, anorexia y diarrea pueden ser síntomas tempranos de la sobredosis. También pueden ocurrir gastroenteritis y disfunción hepática.

El principal efecto tóxico es en la médula ósea y probablemente la toxicidad hematológica es más importante con la sobredosis crónica que con un ingesta única excesiva de PURINETHOL®.

El riesgo de sobredosis se ve aumentado al administrar en forma concomitante con alopurinol (véase Interacciones medicamentosas y de otro género).

Tratamiento: Ya que no hay antídoto conocido, deben monitorizarse las cuentas hemáticas y proporcionarse las medidas de sostén necesarias, junto con hemotransfusión en caso necesario. Medidas como el carbón activado o el lavado gástrico pueden no ser efectivos en la sobredosis por PURINETHOL® a menos que se efectúen antes de los 60 minutos de la ingesta.

 

PRESENTACIONES:

 

Caja con frasco con 25 tabletas.

 

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

 

Consérvese el frasco bien tapado a temperatura ambiente a no más de 25°C. Protéjase de la luz.

 

LEYENDAS DE PROTECCION:

 

Su venta requiere receta médica. No se deje al alcance de los niños. Literatura exclusiva para médicos. Este medicamento deberá ser administrado únicamente por médicos especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplásica.

 

LABORATORIO Y DIRECCION:


GLAXOSMITHKLINE MEXICO, S.A. de C.V.
Calzada México-Xochimilco No. 4900
Colonia San Lorenzo Huipulco
14370 México, D.F.
Subsidiaria de: Glaxo Holdings, Ltd. Londres, Inglaterra
® Marca registrada

 

 

NUMERO DE REGISTRO Y CLAVE IPPA :


Reg. Núm. 50519, SSA IV
AEAR-05330020510858/RM2006/IPPA