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Incresina 25mg Caja Con 14 Tabletas

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ANTIDIABÉTICOS ORALES

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Los precios que a continuación se muestran, deberán de tomarse únicamente como referencia, ya que los precios están sujetos a cambios periódicamente.

 

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN:

Dosis recomendada: La dosis recomendada de INCRESINA® es de 25 mg una vez al día, como monoterapia o como terapia en combinación.

INCRESINA® puede ser tomado con o sin alimento

Pacientes con insuficiencia renal:

• Para pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina [CrCl] ³ 50 ml/min, que corresponde aproximadamente a los niveles de creatinina en suero de £ 1.7 mg/dl en hombres y£ 1.5 mg/dl en mujeres), no es necesario ningún ajuste de la dosis de INCRESINA®.

• Para pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl ³ 30 a < 50 ml/min, que corresponde aproximadamente a los niveles de creatinina en suero de > 1.7 a £ 3.0 mg/dl en hombres y > 1.5 a £ 2.5 mg/dl en mujeres), la mitad de la dosis terapéutica de INCRESINA® debe ser administrada (12.5 mg una vez al día).

• Para pacientes con insuficiencia renal severa (CrCl < 30 ml/min, que corresponde aproximadamente a niveles de creatinina en suero de > 3.0 mg/dl en hombres y > 2.5 mg/dl en mujeres) o con enfermedad renal terminal que requiere diálisis, un cuarto de la dosis terapéutica de INCRESINA® debe ser administrada (6.25 mg una vez al día). INCRESINA® puede ser administrado sin considerar el tiempo de la diálisis.

Debido a que existe una necesidad para el ajuste de dosis con base en la función renal, se recomienda la evaluación de la función renal antes del inicio de terapia con INCRESINA® y periódicamente después de éste. La depuración de la creatinina puede ser estimada a partir de la creatinina en suero utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.

Uso pediátrico: No ha sido establecida la seguridad de la efectividad de INCRESINA® en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: De un número total de pacientes (n = 2,454) en los estudios de seguridad clínica y eficacia tratados con INCRESINA®, 468 pacientes fueron 65 años y más, y 61 pacientes fueron 75 años de edad y más. No se observaron diferencias generales en la seguridad o en la efectividad entre esos pacientes y más jóvenes. Mientras que ésta y otras experiencias clínicas reportadas no han identificado diferencias en la respuesta entre los pacientes más viejos y más jóvenes, no puede ser excluida mayor sensibilidad de algunos individuos más viejos.




RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO: Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C, en lugar seco. Mantener el recipiente bien cerrado y protegido de la humedad. Manténgase en el empaque original.




ALTERACIONES EN LOS RESULTADOS DE PRUEBAS DE LABORATORIO: No se observaron cambios clínicamente en la biometría hemática, química sérica y análisis de orina en pacientes tratados con INCRESINA®.




CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad al fármaco o a los componentes de la fórmula, menores de 18 años.




REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: Debido a que los ensayos clínicos son conducidos bajo condiciones ampliamente variantes, las proporciones de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden ser directamente comparadas con las proporciones en los ensayos clínicos de otro fármaco y no pueden reflejar las proporciones observadas en la práctica.

Experiencia de estudios clínicos: Más de 1,900 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con INCRESINA® en ensayos clínicos controlados, en doble ciego, repartidos aleatoriamente. En estos estudios, la población de total pacientes fue de una edad media de 55.3 años y estuvo ligeramente distribuida con respecto al género (48.8% mujeres; 51.2% hombres). De esta población de pacientes, 73.3% eran blancos, 9.6% eran asiáticos, 7.4% eran negros, y 9.7% eran de otros grupos raciales. En los 5 estudios controlados por placebo, de 26 semanas, en doble ciego, los pacientes recibieron dosis una vez al día de INCRESINA® a 12.5 o 25 mg. La incidencia total de reacciones adversas con INCRESINA® fue similar a aquella reportada con el placebo. La descontinuación de la terapia debido a eventos adversos fue también similar al placebo.

Reacciones adversas reportadas en ³ 5% de los pacientes tratados con 25 mg de INCRESINA® y más frecuentemente en pacientes quienes recibieron placebo, no obstante de la evaluación del investigador de la causalidad, se resumen en la tabla 1.

Tabla 1. Estudios clínicos controlados por placebo de la monoterapia con INCRESINA® o como terapia aditiva: Reacciones adversas al fármaco reportadas en ³ 5% de los pacientes tratados con 25 mg de INCRESINA® y más frecuentemente que en pacientes administrados con placebo

 

Numero de los pacientes (%)

INCRESINA® 25 mg

Placebo

Monoterapia

n = 132

n = 64

Dolor de cabeza

9 (6.8)

3 (4.7)

Terapia aditiva

Gliburida

n = 198

n = 99

Dolor de cabeza

11 (5.6)

3 (3.0)

Insulina

n = 129

n = 129

Edema periférico

7 (5.4)

4 (3.1)

En los estudios de terapia aditiva, controlados con pioglitazona o metformina, no existieron reacciones adversas reportadas en ³ 5% de los pacientes y más frecuentemente que en pacientes quienes recibieron placebo. En el programa de estudios clínicos, fue reportada pancreatitis en 2 de 1,961 (0.1%) pacientes recibiendo alogliptina comparada con 0 de 534 pacientes recibiendo placebo. La incidencia total de las siguientes reacciones adversas fue más alto en pacientes tratados con 25 mg de INCRESINA® en comparación al placebo: prurito (2.3% versus 0.4%), exantema (1.6% versus 0.7%), dolor abdominal (1.2% versus 0.4%), dolor faringolaríngeo (0.8% versus 0.4%), y reacciones de hipersensibilidad (0.4% versus 0.2%). Se reportó un evento simple de enfermedad del suero en un paciente tratado con 25 mg de INCRESINA®. En el estudio de monoterapia la incidencia de hipoglucemia fue similar en pacientes tratados con 25 mg de INCRESINA® en comparación al placebo (1.5% versus 1.6%). En cada uno de los estudios de adición, incluyendo la adición a la gliburida o a la insulina, el porcentaje de los pacientes quienes experimentaron hipoglucemia fue similar entre pacientes tratados con INCRESINA® y el grupo de placebo. No se observaron cambios clínicamente significativos en los signos vitales o en los hallazgos de ECG en pacientes tratados con INCRESINA®.




RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:

Embarazo:

Categoría B de embarazo: Han sido realizados estudios sobre desarrollo y reproducción tanto en ratas y conejos a dosis de aproximadamente 180 y 149 veces, respectivamente, como en humanos con exposiciones a la dosis clínica recomendada, y no han indicado evidencia de fertilidad deteriorada y/o daño al feto debido a la alogliptina. Se observó paso de barrera placentaria de la alogliptina en las ratas preñadas. No existen ensayos controlados adecuados que se hayan conducido con INCRESINA® en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios de reproducción animal no son siempre predictivos de la respuesta humana, INCRESINA®, debe ser utilizada durante el embarazo únicamente si es claramente necesario.

Madres en lactación: La alogliptina es secretada en la leche de ratas en lactación. No se sabe si la alogliptina sea excretada en la leche humana. Debido a que muchos fármacos son excretados en la leche humana, se debe tener precaución cuando administre INCRESINA® a mujeres lactando.




FARMACOCINÉTICA Y FARMACODINAMIA: Las tabletas de INCRESINA® contienen como ingrediente activo, alogliptina, el cual es un inhibidor selectivo y potente de la actividad enzimática de la DPP-4. La alogliptina es un inhibidor altamente potente y selectivo de la dipeptidil-peptidasa-4 (DPP-4), una enzima que degrada rápidamente las incretinas, las cuales estimulan la síntesis de insulina y la secreción de insulina dependiente de la glucosa por parte de las células ß pancreáticas.

Las incretinas son parte de un sistema hormonal endógeno involucrado en la regulación fisiológica de la glucosa y la homeostasis de la insulina. Las incretinas, incluyendo el péptido-1 similar al glucagón (GLP-1) y el polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIP), son liberados del intestino a todo lo largo del día y sus niveles son notablemente incrementados en respuesta a la ingestión de un alimento. Las incretinas estimulan la síntesis de insulina y la secreción de insulina dependiente de la glucosa por las células ß pancreáticas. Este efecto de incretina explica aproximadamente 60% de la secreción de la insulina en respuesta a un alimento. GLP-1 también suprime la secreción de glucagón de las células a pancreáticas, lo cual conduce a producción reducida de glucosa hepática, retraso en el vaciado gástrico, e incremento en la saciedad. GLP-1 y GIP han mostrado también, en modelos no clínicos, que preservan la masa de las células ß a través de la regulación de la neogénesis, proliferación, y apoptosis de células ß.

En pacientes con diabetes tipo 2, los niveles de estas incretinas están reducidos y las acciones de ellas deterioradas. Esto disminuyó notablemente el efecto con el que la incretina disminuye a la hiperglucemia. La inhibición de DPP-4 se dirige al defecto de la incretina al incrementar los niveles sanguíneos en circulación de incretinas endógenas, que incrementan los niveles de insulina y disminuyen los niveles de glucagón de una manera dependiente de la glucosa. El incremento de niveles de insulina aumenta la absorción de glucosa por los tejidos, y la disminución de los niveles de glucagón reduce la producción de glucosa hepática, que conduce a control glucémico mejorado.

La alogliptina es altamente selectiva para DPP-4 y no inhibe la actividad de otras enzimas estrechamente relacionadas in vitro a concentraciones 15 veces mayores que aquellas observadas a la dosis clínica recomendada. La alogliptina es más de 10,000 veces más selectiva para DPP-4 que otras enzimas relacionadas incluyendo DPP-8 y DPP-9 (tabla 2).

Tabla 2. Selectividad de la alogliptina para DPP-4 y otras enzimas relacionadas

Enzima

Media IC50a

DPP-4

6.9

DPP-2

> 100,000

Enzima

Media IC50a

DPP-8

> 100,000

DPP-9

> 100,000

PREP b

> 100,000

FAP-ac

> 100,000

Triptasa

> 390,000

aIC50 = concentración del fármaco a la cual se inhibe 50% de la actividad enzimática (nM).

bPREP = prolil-endopeptidasa.

cFAP-a = proteína a de activación de fibroblastos.

Farmacocinética: La farmacocinética de la alogliptina ha sido estudiada en sujetos sanos y pacientes con diabetes tipo 2. Después de la administración de dosis orales, simples de hasta 800 mg en sujetos sanos, la alogliptina fue rápidamente absorbida, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas (Tmáx. mediana) entre 1 y 2 horas después de la administración a la dosis de 25 mg; la alogliptina fue eliminada de una manera bifásica, con una vida media terminal (T½) de aproximadamente 21 horas. Después de la administración de dosis múltiple hasta de 400 mg por 14 días, en pacientes con diabetes tipo 2, la acumulación de la alogliptina no fue significativa.

La exposición total y máxima a la alogliptina se incrementó proporcionalmente a través de dosis simples de alogliptina en el intervalo de 6.25 a 100 mg. El coeficiente inter-sujeto de variación para la AUC de alogliptina, fue pequeña (15-19%). La farmacocinética de alogliptina mostró también que es en general similar en sujetos sanos y en pacientes con diabetes tipo 2.

Absorción: Después de la administración de una dosis oral de [14C] alogliptina (equivalente a 25 mg de alogliptina), 76% de la radiactividad administrada fue recuperada en orina, indicando que al menos 76% de la dosis de alogliptina fue absorbida. La administración de INCRESINA®con una comida alta en grasa no dio como resultado cambio en la exposición total y máxima a la alogliptina. INCRESINA® puede por tanto ser administrada con o sin alimentos.

Distribución: Después de una dosis oral simple de 25 mg de INCRESINA® en sujetos sanos, el volumen aparente de la distribución durante la fase terminal fue de 609 L, indicando que el fármaco está muy bien distribuido en los tejidos. La alogliptina se une a proteínas plasmáticas en (20%).

Metabolismo: La alogliptina no sufre metabolismo extenso y 63% de la dosis es excretada como fármaco sin cambio en la orina. Dos metabolitos menores fueron identificados después de la administración de una dosis oral de [14C] alogliptina, alogliptina N-desmetilada, M-I (<1% del compuesto original), y alogliptina N-acetilada, M-II (4 6% del compuesto original). M-I es el metabolito activo, y es un inhibidor altamente selectivo de DPP-4 similar a molécula original; M-II no muestra ninguna actividad inhibitoria de DPP-4 u otras enzimas relacionadas. Los datos in vitro indican que las isoformas de CYP, CYP2D6 y CYP3A4, contribuyen al metabolismo limitado de la alogliptina. La alogliptina existe predominantemente como el (R)-enantiómero (> 99%) y sufre poca o ninguna conversión quiral in vivo al (S)-enantiómero. El (S)-enantiómero no es detectable a las dosis terapéuticas.

Excreción: La ruta primaria de la eliminación de [14C] alogliptina ocurrió vía la excreción renal (76%) e involucró secreción tubular renal activa. Después de la administración de una dosis oral de [14C] alogliptina, 13% de la radiactividad total fue recuperada en las heces, alcanzando una recuperación total de 89% de las dosis radiactivas administradas.

Farmacodinamia: La administración de dosis simple de INCRESINA® a sujetos saludables produjo una inhibición rápida y casi completa de DPP-4. La inhibición máxima ocurrió dentro de 2 a 3 horas después de la dosificación. La inhibición de DPP-4 permaneció por arriba de 80% a las 24 horas con dosis de 25 mg y mayores. La exposición máxima y total a GLP-1 activo, a dosis de INCRESINA® a 25 hasta 200 mg fueron 3 a 4 veces mayores que el placebo. Las elevaciones relacionadas a la dosis en GLP-1 activo, persistieron a través de 24 horas después de la dosificación, lo cual es consistente con la inhibición continua de la actividad de DPP-4. La administración de dosis múltiple de INCRESINA® a pacientes con diabetes tipo 2 también produjo inhibición rápida y casi completa de DPP-4. La inhibición máxima ocurrió dentro de 1 a 2 horas y resulto mayor de 93% con las diferentes dosis (25, 100, y 400 mg) en los días 1 y 14 (por ejemplo, después de una dosis simple después de 14 días de dosificación una vez al día). A todas las dosis de INCRESINA®, la inhibición de DPP-4 permaneció por arriba de 81% a 24 horas después de 14 días de la dosificación.

Las concentraciones de glucosa posprandiales de 4 horas fueron consistentemente reducidas en comparación con las concentraciones basales pretratamiento después del desayuno, el almuerzo y la comida a todas las dosis. Cuando estas concentraciones de glucosa fueron promediadas a través de las 3 comidas, 14 días de tratamiento con INCRESINA® dieron como resultado reducciones medias corregidas por placebo a partir de la línea base de 35.3, 52.5 y 45.7 mg/dl, para los grupos de dosis de 25, 100 y 400 mg, respectivamente.




FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Benzoato de alogliptina
equivalente a 6.25, 12.5 y 25 mg
de alogliptina




INDICACIONES TERAPÉUTICAS:

INCRESINA® (alogliptina) está indicado para adultos con diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) para mejorar el control glicémico:

• Como un complemento a la dieta y al ejercicio.

• Como un complemento al tratamiento con metformina cuando la dieta y el ejercicio además de la metformina no ofrecen un control glicémico adecuado.

• Como un complemento al tratamiento con una sulfonilurea (SU) cuando la dieta y el ejercicio además de la (SU) no ofrecen un control glicémico adecuado.

• Como un complemento al tratamiento con una tiazolidinediona (TZD) cuando la dieta y el ejercicio además de la (TZD) no ofrecen un control glicémico adecuado.

• Como un complemento al tratamiento con insulina cuando la dieta y el ejercicio además de la insulina no ofrecen un control glicémico adecuado.

INCRESINA® no debe ser usado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (diabetes tipo 1), o para el tratamiento de cetoacidosis diabética.




INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La alogliptina es principalmente excretada por vía renal y el metabolismo a través del citocromo (CYP) es mínimo. No se observaron interacciones fármaco-fármaco con los sustratos de CYP o los inhibidores probados, o con fármacos excretados por vía renal.

Interacciones con fármacos:

Evaluación in vitro de las interacciones con fármacos: Los estudios in vitro indican que la alogliptina no es un inductor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 ni tampoco un inhibidor de CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4 y CYP2D6 a las concentraciones clínicamente relevantes.

Evaluación in vivo de las interacciones con fármacos:

Efectos de alogliptina sobre otros fármacos: En estudios clínicos, la alogliptina no incrementó significativamente la exposición sistémica a fármacos que son metabolizados por las isozimas del CYP o no se observaron los fármacos que son excretados sin cambio en la orina cuando los siguientes fármacos fueron administrados concomitantemente.

Digoxina: La administración de alogliptina 25 mg una vez al día con un sustrato de p-glucoproteína, digoxina a 0.2 mg una vez al día por 10 días no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética o la depuración renal de la digoxina.

Warfarina: La administración de alogliptina a 25 mg una vez al día con dosis estables de warfarina una vez al día por 7 días, no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de la (S)-warfarina (un sustrato de CYP2C9) y la (R)-warfarina (un sustrato de CYP1A2). En sujetos saludables, la alogliptina no tuvo efecto sobre el tiempo de protrombina (PT) o el Índice Normalizado Internacional (INR).

Metformina: La administración de 100 mg de alogliptina una vez al día con 1,000 mg de metformina dos veces al día por 6 días no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética y la depuración renal de la metformina.

Cimetidina: La administración de 100 mg de alogliptina una vez al día con cimetidina 400 mg una vez al día por 6 días no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética y la depuración renal de la cimetidina.

Sulfonilureas: La administración de 25 mg de alogliptina una vez al día por 8 días no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de una dosis simple de 5 mg de glibenclamida.

Pioglitazona: La administración de 25 mg de alogliptina una vez al día con 45 mg de pioglitazona (un sustrato de CYP2C8), una vez al día por 12 días no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de la pioglitazona y sus metabolitos activos.

Atorvastatina: La administración de 25 mg de alogliptina con 80 mg de atorvastatina (un sustrato de CYP3A4) una vez al día por 7 días no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética de la atorvastatina y sus metabolitos activos.

Anticonceptivos orales: La administración de 25 mg de alogliptina una vez al día con un anticonceptivo oral (1 mg de noretindrona y 35 µg de etinilestradiol) por 21 días no tuvo efecto significativo sobre la farmacocinética y la farmacodinamia de noretindrona y etinilestradiol (sustratos de CYP3A4).

Efectos de otros fármacos sobre la alogliptina: Los datos clínicos descritos más adelante sugieren que la alogliptina no es susceptible a interacciones cuando se administra concomitantemente con los fármacos descritos a continuación.

Ciclosporina: La administración de una dosis simple de un inhibidor de p-glucoproteína, ciclosporina a 600 mg, con una dosis simple de 25 mg de alogliptina no presentó como resultado ningún cambio significativo en la depuración renal en la exposición sistémica a la alogliptina. Las interacciones con otros inhibidores de la p-glucoproteína no son por lo tanto esperadas. No se observaron incrementos significativos en la exposición sistémica de dosis simple a la alogliptina, cuando se administró concomitantemente con dosis múltiples de fármacos que inhiben las isozimas CYP: fluconazol (inhibidor de CYP2C9), ketoconazol (inhibidor de CYP3A4), y gemfibrozil (inhibidor de CYP2C8). Ya que la alogliptina es principalmente renalmente excretada y el metabolismo relacionado CYP es mínimo, los inhibidores de las enzimas CYP probablemente van a afectar la exposición a la alogliptina. Los resultados de los estudios clínicos también demuestran que no existen efectos significativos de digoxina, metformina, cimetidina, pioglitazona y atorvastatina sobre la farmacocinética de la alogliptina.




LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para el médico. Su venta requiere receta médica. Manténgase fuera del alcance de los niños. No se use durante el embarazo, la lactancia ni en menores de 18 años.

TAKEDA MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 163M2012, SSA IV




PRECAUCIONES GENERALES: No han existido estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción de riesgo macrovascular con INCRESINA® o ningún otro fármaco oral anti-diabético.

Insuficiencia renal: En un estudio en pacientes con insuficiencia renal crónica, en comparación con controles saludables de igual edad y género, INCRESINA® fue administrado a 4 grupos de pacientes con grados variantes de insuficiencia renal: leve (CrCl media = 63.83 ml/min), moderada (CrCl media = 46.67 ml/min), severa (CrCl media = 17.22 ml/min), y ESRD sobre la hemodiálisis (CrCl media =13.83 ml/min). La depuración de la creatinina fue medida por depuración de creatinina urinaria de 24 horas o estimada a partir de la creatinina en suero utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault:

CrCl =

[140-edad (años)] x peso (kg) {x 0.85 para pacientes femeninos}

[72 x creatinina sérica (mg/dl)]

En comparación con los sujetos control sanos, fue observado un incremento aproximado de 1.7 veces en la AUC plasmática de la alogliptina, en pacientes con insuficiencia renal leve. Puesto que la distribución de los valores de AUC plasmático para la alogliptina en estos pacientes estuvo dentro del mismo intervalo que los controles saludables similares, el ajuste de dosis para los pacientes con insuficiencia renal leve no es necesaria.

En pacientes con insuficiencia renal moderada e insuficiencia renal severa, incluyendo aquellos con Enfermedad Renal Terminal (ESRD) que reciben hemodiálisis, se observó un incremento en las concentraciones de alogliptina de aproximadamente 2 y 4 veces más. Los pacientes con ESRD sufrieron hemodiálisis inmediatamente después de la dosificación de la alogliptina. Con base en las concentraciones medias del dializado, la diálisis eliminó aproximadamente sólo 7% del fármaco durante una sesión de diálisis de 3 horas. No existieron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos plasmáticos del metabolito activo, M-I (< 1% del compuesto original) en pacientes con insuficiencia renal leve en comparación a sus controles saludables de características similares. La exposición total a M-I fue elevada a aproximadamente 2 y 3 veces más alta en pacientes con insuficiencia renal moderada y severa, respectivamente; no obstante, no ocurrió como la M-I. Con el fin de mantener las exposiciones sistémicas a la alogliptina que sean similares a aquellas observadas en pacientes con función renal normal, se recomiendan dosis más bajas de INCRESINA® en pacientes con insuficiencia renal moderada y severa, así como en pacientes con ESRD que requieren diálisis.

Insuficiencia hepática: La exposición total a la alogliptina fue aproximadamente 10% más baja, y la exposición máxima fue aproximadamente 8% más baja en pacientes con deterioro hepático moderado en comparación a sujetos saludables. La magnitud de estas reducciones no fue considerada como significativa. No es necesario ningún ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática moderada (calificación de Child-Pugh de 5 a 9). No se realizó ningún estudio en pacientes con enfermedad hepática severa (calificación de Child-Pugh > 9).

Género: El género no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de la alogliptina. Ni el ajuste de dosis es necesario basado en el género.

Geriátricos: La edad (³ 65 años) no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de la alogliptina. No es necesario ningún ajuste de dosis con base en la edad.

Pediátricos: Los estudios que caracterizan la farmacocinética de la alogliptina en pacientes pediátricos no han sido realizados.

Raza: La raza (blancos, negros y asiáticos) no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de la alogliptina. No es necesario ningún ajuste de dosis basado en la raza.




PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: La alogliptina no fue oncogénica en estudios de carcinogenicidad a 2 años en ratas y ratones.

En el estudio de carcinogenicidad de 2 años, a las ratas se les administraron dosis orales de 75, 400, y 800 mg/kg/día. La dosis máxima utilizada en este estudio dio como resultado una AUC (0-24) plasmática media de aproximadamente 399 veces más que la exposición media en humanos, a la dosis clínica recomendada. En el estudio de carcinogenicidad a 2 años, a los ratones se les administró dosis de 50, 150, y 300 mg/kg/día. La dosis de 300 mg/kg/día dio como resultado una AUC (0-24) plasmáticamente de aproximadamente 51 veces más que la exposición plasmática media en humanos, a la dosis clínica recomendada. La alogliptina no fue mutagénica o clastogénica, con y sin activación metabólica, en el análisis de Ames con S. typhimurium y E. colio la valoración citogenética en células de linfoma de ratón. La alogliptina fue negativa en el estudio de micronúcleos de ratón in vivo.

Dosis de alogliptina hasta 250 mg/kg a ratas no deterioraron la fertilidad, no dañaron el embrión en desarrollo, o no afectaron el desarrollo y crecimiento de la progenie. Esta dosis proporciona un margen de exposición de aproximadamente 95 veces la exposición humana media a la dosis clínica recomendada.

Toxicología y/o farmacología animal: La administración de dosis hasta de 400 mg/kg/día a ratas por 26 semanas o 200 mg/kg/día a perros por 39 semanas no dio como resultado ningún efecto toxicológico adverso. Con base en los valores de AUC (0-24), estas dosis administradas a ratas y perros proporcionaron múltiples exposiciones de aproximadamente 147 y 227 veces, respectivamente, la exposición humana media a la dosis clínica recomendada. La administración de alogliptina no dio como resultado lesiones cutáneas relacionadas al fármaco en monos, un hallazgo observado en estudios conducidos con algunos otros inhibidores DPP-4.

Estudios clínicos: INCRESINA® ha sido estudiado como monoterapia y en combinación con metformina, una sulfonilurea, una tiazolidindiona (ya sea sola o en combinación con metformina o una sulfonilurea), o insulina (ya sea sola o en combinación con metformina). Un total de 2,239 pacientes con diabetes tipo 2 fueron repartidos aleatoriamente en 5 estudios de eficacia y seguridad clínica controlados por placebo, en doble ciego, conducidos para evaluar los efectos de la alogliptina sobre el control glucémico. En pacientes con diabetes tipo 2, el tratamiento con INCRESINA® produjo disminuciones clínicamente significativas en HbA1c en comparación al placebo en la semana 26 (figura 1).

Figura 1. Cambio de la Línea Base para HbA1c en la semana 26 de los estudios monoterapia controlada por placebo y terapia aditiva con 25 mg de INCRESINA®

incresina.jpg

SE: Error Estandar.

*p < 0.001 comparado a placebo.

Monoterapia: Un estudio controlado por placebo de 26 semanas, fue conducido para evaluar la eficacia y seguridad de la alogliptina como monoterapia. Un total de 329 pacientes controlados inadecuadamente con respecto a la dieta y al ejercicio solos (HbA1c media de línea base = 8.0%) dentro de 3 meses de la selección fueron repartidos aleatoriamente para recibir 12.5, 25 mg de INCRESINA® o placebo. Todos los pacientes entraron a un periodo de corrida de placebo, en ciego simple de 4 semanas antes de la repartición aleatoria. Después de la repartición aleatoria, todos los pacientes continuaron recibiendo instrucciones sobre la dieta y el ejercicio. Los pacientes quienes fallaron en cumplir las metas glucémicas definidas por los estudios específicos, fueron rescatados y se les permitió entrar a un estudio de extensión con rótulos a la vista con INCRESINA®. Tratamiento con 25 mg de INCRESINA® una vez al día dio como resultado mejoramientos significativos de la línea base en HbA1c y FPG en comparación al placebo a la semana 26 (tabla 3). También, significativamente menos pacientes que reciben 25 mg de INCRESINA® (8%) requerido en rescate hiperglucémico en comparación con aquellos que recibieron placebo (30%) durante el estudio.

El mejoramiento en HbA1c no fue afectado por el género, la edad o la raza. La etnicidad hispana o BMI de línea base. No obstante, los pacientes quienes entraron en el estudio a un nivel de HbA1c de línea base más alto, en general lograron un efecto de tratamiento mayor. Con base en un análisis preespecificado por HbA1c de línea base, los pacientes quienes entraron al estudio con una HbA1c ³ 8%, lograron una reducción media significativa de la línea base de -0.9% sobre INCRESINA® a 25 mg versus -0.2% con placebo a la semana 26. No existió diferencia significativa entre INCRESINA® y el placebo en el cambio de cuerpo corporal a la semana 26. Los efectos de los lípidos fueron también en general neutros.

Tabla 3. Parámetros glucémicos en un estudio de monoterapia controlada por placebo de 26 semanas de INCRESINA® en pacientes con diabetes tipo 2a

HbA1c (%)

INCRESINA® 25 mg

Placebo

n = 128

n = 63

Línea base (media)

7.9

8.0

Cambio de la línea base (media ajustadab)

-0.6

0

Diferencia de placebo (media ajustadab)

-0.6d

 

% de pacientes (n/N) que logran HbA1c ³ 7%c

44% (58/131)e

23% (15/64)

FPG (mg/dl)

n = 129

n = 64

Línea base (media)

172

173

Cambio de la línea base (media ajustadab)

-16

11

Diferencia del placebo (media ajustadab)

-28d

 

a Población de intento para tratar utilizando la última observación en el estudio.

b Medias de mínimos cuadrados ajustada para el tratamiento, valor de línea base, región geográfica, y duración de la diabetes.

c Comparado mediante el uso de un análisis de Mantel-Haenszel extendido.

d p < 0.001 comparado al placebo.

e p = 0.008 comparado al placebo.

Terapia en combinación:

Terapia aditiva a una tiazolidindiona: Un estudio controlado por placebo de 26 semanas fue conducido para evaluar la eficacia y la seguridad de INCRESINA® como terapia aditiva a la pioglitazona en pacientes con diabetes tipo 2. Un total de 493 pacientes controlados inadecuadamente en una tiazolidindiona sola o en combinación con metformina o una sulfonilurea (HbA1c media de línea base = 8.0%) fueron repartidos aleatoriamente para recibir 12.5, 25 mg de INCRESINA® o placebo. Los pacientes fueron mantenidos en una dosis estable de pioglitazona (dosis media = 35 mg) durante el periodo de tratamiento; aquellos quienes fueron también previamente tratados con metformina o sulfonilurea antes de la repartición aleatoria, fueron mantenidos en la terapia de combinación durante el periodo de tratamiento. Todos los pacientes entraron a un periodo de corrida con placebo de ciego simple de 4 semanas, antes de la repartición aleatoria. Después de la repartición aleatoria todos los pacientes continuaron recibiendo instrucciones sobre la dieta y el ejercicio. Los pacientes quienes fallaron en cumplir las metas glucémicas definidas por el estudio, específicas, fueron rescatados y se les permitió entrar a un estudio de extensión con rótulos a la vista con INCRESINA®. La adición de 25 mg de INCRESINA® una vez al día a la terapia con pioglitazona dio como resultado mejoramiento significativo de la línea base en HbA1c y FPG a la semana 26, cuando se comparó a la adición del placebo (tabla 4). Durante el estudio, 9% de los pacientes quienes estaban recibiendo 25 mg de INCRESINA® requirieron rescate hiperglucémico en comparación con 12% de los pacientes que recibieron placebo. El mejoramiento en HbA1c no fue afectado por el género, edad, raza, etinicidad hispánica, BMI de línea base o dosis de pioglitazona de línea base. Un análisis preespecificado por HbA1c de línea base, demostró que los pacientes quienes entraron en el estudio con un HbA1c ³ 8% lograron una reducción media significativa de la línea base de -1.1% sobre INCRESINA® a 25 mg versus -0.3% con placebo a la semana 26. En comparación al placebo, fueron también observadas reducciones clínicamente significativas en HbA1c con 25 mg de INCRESINA®, no obstante de si los sujetos estaban recibiendo o no la terapia concomitante con metformina o sulfonilurea (-0.56% a -0.63%). No se observó diferencia significativa entre INCRESINA® y el placebo en el cambio de peso corporal cuando se administró en combinación con pioglitazona a la semana 26. Los efectos lipídicos fueron también en general neutros.

Tabla 4. Parámetros glucémicos en un estudio controlado por placebo de 26 semanas de INCRESINA® como terapia aditiva a la pioglitazonaa

HbA1c (%)

INCRESINA® 25 mg + pioglitazona

Placebo + pioglitazona

n = 195

n = 95

Línea base (media)

8.0

8.0

Cambio de la línea base (media ajustadab)

-0.8

-0.2

Diferencia de placebo (media ajustadab)

-0.6d

 

% de pacientes (n/N) que logran HbA1c³ 7%c

49% (98/199)e

34% (33/97)

FPG (mg/dl)

n = 197

n = 97

Línea base (media)

170

172

Cambio de la línea base (media ajustadab)

-20

-6

Diferencia del placebo (media ajustadab)

-14f

 

a Población de intento para tratar utilizando la última observación en el estudio.

b Medias de mínimos cuadrados ajustada para el tratamiento, valor de línea base, región geográfica, régimen de tratamiento de línea base (pioglitazona, pioglitazona + metformina, o pioglitazona + sulfonilurea), y la dosis de pioglitazona en la línea base.

c Comparado por el uso de una prueba de Mantel-Haenszel extendido.

d p < 0.001 comparado al placebo.

e p = 0.004 comparado al placebo.

f p = 0.003 comparado al placebo.

Terapia aditiva a la metformina: Se conduce un estudio controlado por placebo de 26 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de INCRESINA® como terapia aditiva a la metformina en pacientes con diabetes tipo 2. Un total de 527 pacientes controlados inadecuadamente con metformina (HbA1c media de línea base = 8.0%) fueron repartidos aleatoriamente para recibir INCRESINA® 12.5 mg, INCRESINA® 25 mg, o placebo. Los pacientes fueron mantenidos en una dosis estable de metformina (dosis media = 1847 mg) durante el periodo de tratamiento. Todos los pacientes entraron a un periodo de corrida con placebo de ciego simple de 4 semanas antes de la repartición aleatoria. Después de la repartición aleatoria, todos los pacientes continuaron recibiendo instrucciones sobre la dieta y el ejercicio. Los pacientes quienes fallaron en cumplir las metas glucémicas definidas por el estudio, específicas, fueron rescatados y se les permitió entrar a un estudio de extensión con rótulos abiertos con INCRESINA®.

La adición de 25 mg de INCRESINA® una vez al día a la terapia con metformina dio como resultado mejoramientos significativos de la línea base en HbA1c y FPG a la semana 26, cuando se comparó a la adición del placebo (tabla 5). También, significativamente nuevos pacientes que recibieron 25 mg de INCRESINA® (8%) requirieron rescate hiperglucémico en comparación a aquellos que recibieron placebo (24%) durante el estudio. El mejoramiento en HbA1c no fue afectado por el género, edad, raza, etinicidad hispánica, BMI de línea base o dosis de metformina de línea base. Un análisis preespecificado por HbA1c de línea base, demostró que los pacientes quienes entraron en el estudio con un HbA1c ³ 8% lograron una reducción media significativa de la línea base de -0.8% sobre INCRESINA® a 25 mg versus -0.3% con placebo a la semana 26.

No se observó diferencia significativa entre INCRESINA® y el placebo en el cambio de peso corporal cuando se administró en combinación con metformina a la semana 26. Los efectos lipídicos fueron también en general neutros.

Tabla 5. Parámetros glucémicos en un estudio controlado por placebo, de 26 semanas de INCRESINA® como terapia aditiva a la metforminaa

HbA1c (%)

INCRESINA® 25 mg + metformina

Placebo + metformina

n = 203

n = 103

Línea base (media)

7.9

8.0

Cambio de la línea base (media ajustadab)

-0.6

-0.1

HbA1c (%)

INCRESINA® 25 mg + metformina

Placebo + metformina

n = 203

n = 103

Diferencia de placebo (media ajustadab)

-0.5d

 

% de pacientes (n/N) que logran HbA1c³ 7%c

44% (92/207)d

18% (19/104)

FPG (mg/dl)

n=204

n=104

Línea base (media)

172

180

Cambio de la línea base (media ajustadab)

-17

0

Diferencia del placebo (media ajustadab)

-17d

 

a Población de intento para tratar utilizando la última observación en el estudio.

b Medias de mínimos cuadrados ajustada para el tratamiento, valor de línea base, región geográfica, régimen de tratamiento de línea base y la dosis de metformina en la línea base.

c Comparado por el uso de una prueba de Mantel-Haenszel extendido.

d p < 0.001 comparado al placebo.

Terapia aditiva a la sulfonilurea: Se conduce un estudio controlado por placebo de 26 semanas para evaluar la eficacia y seguridad de INCRESINA® como terapia aditiva a la gliburida en pacientes con d