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Competact 15mg/850mg Caja Con 28 Tabletas

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ANTIDIABÉTICOS ORALES

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Los precios que a continuación se muestran, deberán de tomarse únicamente como referencia, ya que los precios están sujetos a cambios periódicamente.

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN:

Cada TABLETA contiene:

Clorhidrato de pioglitazona equivalente a 15 mg de pioglitazona y clorhidrato de metformina 850 mg (15/850 mg).

Excipiente, c.b.p. 1 tableta.

Descripción: Las tabletas de COMPETACT contienen dos agentes hipoglucemiantes orales utilizados en el manejo de la diabetes tipo 2: clorhidrato de pioglitazona y clorhidrato de metformina. El uso concomitante de pioglitazona y metformina ha sido previamente aprobado con base en estudios clínicos en pacientes con diabetes tipo 2 que no se controlaron de forma adecuada con metformina.

La pioglitazona es un agente antidiabético oral que actúa principalmente disminuyendo la resistencia a la insulina. Los estudios farmacológicos indican que la pioglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. La pioglitazona mejora el control glucémico mientras reduce los niveles circulantes de insulina.

La metformina es un agente antidiabético oral que pertenece a la clase de las biguanidas. Es un polvo blanco, cristalino, inoloro; higroscópico; soluble en agua, levemente soluble en alcohol e insoluble en cloroformo y éter.

COMPETACT está disponible en forma de tabletas para administración oral que contienen 15 mg de pioglitazona con 850 mg de metformina (15 mg/850 mg) formuladas con los siguientes excipientes: povidona, celulosa microcristalina, croscarmelosa de sodio, estearato de magnesio, hipromelosa, polietilen glicol, dióxido de titanio y talco.




INDICACIONES TERAPÉUTICAS: COMPETACT está indicado como un adyuvante a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 que ya están siendo tratados con una combinación de pioglitazona y metformina, o cuya diabetes no está siendo controlada adecuadamente con metformina sola, o en aquellos pacientes que habían respondido inicialmente a pioglitazona sola y que requieren de control glucémico adicional.

El manejo de la diabetes tipo 2 deberá incluir también consejos nutricionales, reducción de peso según se necesite y ejercicio. Estos esfuerzos son importantes no sólo en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también para mantener la eficacia del fármaco. Después de iniciar el tratamiento con pioglitazona, los pacientes deberán ser evaluados cada 3 o 6 meses para asegurar una respuesta adecuada al tratamiento (por ejemplo, reducción en HbA1c). En pacientes que fallen en mostrar una respuesta adecuada, la pioglitazona debe ser suspendida. Debido a los riesgos potenciales con el tratamiento prolongado, deberá confirmarse que los beneficios de pioglitazona se mantienen en visitas de rutina subsecuentes.




INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO: La coadministración de una dosis única de metformina (1,000 mg) y pioglitazona después de 7 días de pioglitazona (45 mg) no alteró la farmacocinética de la dosis única de metformina.

No se han realizado estudios específicos farmacocinéticos de interacciones medicamentosas con COMPETACT, aunque dichos estudios se han realizado con los componentes de pioglitazona y metformina en forma individual.

Pioglitazona: Los siguientes medicamentos fueron estudiados en voluntarios sanos con la coadministración de pioglitazona a dosis de 45 mg al día. Los resultados se mencionan a continuación.

Contraceptivos orales: La coadministración de 45 mg de pioglitazona una vez al día y un contraceptivo oral (1 mg de noretindrona más 0.035 mg de etinil estradiol una vez al día) por 21 días, resultó en una disminución de 11% y 11-14% en el AUC(0-24h) y la Cmáx. del etinil estradiol, respectivamente. No hubo cambios significativos en el AUC(0-24h) y la Cmáx. de la noretindrona. En vista de la alta variabilidad de la farmacocinética del etinil estradiol, la importancia clínica de este hallazgo no se conoce.

Midazolam: La administración de pioglitazona por 15 días, seguida de una dosis única de 7.5 mg de jarabe del midazolam dio lugar a una reducción de 26% en la Cmáx. y el AUC de midazolam.

Nifedipina ER: La coadministración de pioglitazona por 7 días con 30 mg de nifedipina ER administrada por vía oral una vez al día, por 4 días, a voluntarios hombres y mujeres, produjo valores de la relación de cuadrados mínimos promedio (IC 90%) de nifedipina sin cambio de 0.83 (0.73-0.95) para Cmáx. y de 0.88 (0.80-0.96) para AUC. Debido a la alta variabilidad de la farmacocinética de la nifedipina, la importancia clínica de estos hallazgos no se conoce.

Ketoconazol: La coadministración de pioglitazona por 7 días con 200 mg de ketoconazol administrado dos veces al día produjo valores de la relación de cuadrados mínimos promedio (IC 90%) de pioglitazona sin cambio de 1.14 (1.06-1.23) para Cmáx., 1.34 (1.26-1.41) para AUC y 1.87 (1.71-2.04) para Cmín.

Atorvastatina cálcica: La coadministración de pioglitazona por 7 días con atorvastatina cálcica (Lipitor®) a dosis de 80 mg una vez al día produjo valores de la relación de cuadrados mínimos (IC 90%) para pioglitazona sin cambio de 0.69 (0.57-0.85) para Cmáx., 0.76 (0.65-0.88) para AUC y 0.96 (0.87-1.05) para Cmín. Para atorvastatina sin cambio los valores de la relación de cuadrados mínimos (IC 90%) fueron 0.77 (0.66-0.90) para Cmáx., 0.86 (0.78-0.94) para AUC y 0.92 (0.82-1.02) para Cmín.

Puede presentarse hipoglucemia cuando pioglitazona se administra en combinación con un agente hipoglucemiante oral o con insulina. Una reducción en la dosis del agente concomitante puede llegar a ser necesaria.

Un inhibidor del CYP2C8 (como gemfibrozil) puede incrementar el área bajo la curva (AUC) de pioglitazona y un inductor del CYP2C8 (como rifampicina) puede disminuir el AUC de pioglitazona.

Gemfibrozil: Se ha reportado que la coadministración de pioglitazona con gemfibrozil puede ocasionar un incremento de hasta 3 veces en el AUC de pioglitazona. Ya que existe el potencial de eventos adversos relacionados con la dosis de pioglitazona, puede requerirse una disminución en la dosis de pioglitazona cuando gemfibrozil se administra en forma concomitante.

Se ha reportado que la coadministración de pioglitazona con rifampicina puede ocasionar una disminución de 54% en el AUC de pioglitazona. Se puede requerir incrementar la dosis de pioglitazona con base en la respuesta clínica cuando se administra en forma concomitante con rifampicina.

En otros estudios de interacciones medicamentosas, la pioglitazona no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de fexofenadina, glipizida, digoxina, warfarina, ranitidina o teofilina. Estudios de interacciones medicamentosas in vivo han sugerido que la pioglitazona puede ser un inductor leve del sustrato de la isoforma 3A4 del citocromo P-450.

Metformina:

Furosemida: Un estudio de dosis única de la interacción medicamentosa de metformina-furosemida en sujetos sanos demostró que los parámetros farmacocinéticos de ambos compuestos fueron afectados por la coadministración. La furosemida aumentó la Cmáx.plasmática y sanguínea de metformina en 22% y su AUC sanguínea en 15%, sin ningún cambio significativo en la depuración renal de metformina. Cuando se administra con metformina, la Cmáx. y el AUC de furosemida fue menor en 31 y 12%, respectivamente, que cuando se administra sola y la vida media terminal disminuyó 32%, sin ningún cambio significativo en la depuración renal de furosemida. No hay información disponible sobre la interacción de metformina y furosemida cuando se coadministran en forma crónica.

Nifedipina: Un estudio de dosis única de la interacción medicamentosa de metformina-nifedipina en sujetos voluntarios sanos normales demostró que la coadministración de nifedipina aumentó la Cmáx. plasmática de metformina y el AUC en 20 y 9%, respectivamente y aumentó la cantidad excretada en la orina. La Tmáx. y la vida media no fueron afectadas. Nifedipina parece incrementar la absorción de metformina. Metformina tiene efectos mínimos sobre nifedipina.

Medicamentos catiónicos: Los medicamentos catiónicos (por ejemplo, amilorida, digoxina, morfina, procainamida, quinidina, quinina, ranitidina, triamtereno, trimetoprim, y vancomicina) que son eliminados por secreción tubular renal, teóricamente tienen el potencial para interaccionar con metformina al competir por los sistemas de transporte comunes de los túbulos renales. La interacción entre la metformina y la cimetidina oral se ha observado en voluntarios sanos normales en estudios de interacción medicamentosa metformina-cimetidina tanto de dosis única como de dosis múltiples, con un aumento de 60% en las concentraciones plasmáticas máximas y en sangre total de metformina y un incremento de 40% en el AUC plasmática y en sangre total de metformina. No hubo cambio en la vida media de eliminación en el estudio de dosis única. Metformina no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de la cimetidina. Aunque dicha interacción continúa siendo teórica (excepto para cimetidina), se recomienda la vigilancia cuidadosa del paciente y el ajuste de la dosis de COMPETACT y/o el medicamento que interfiere en los pacientes que están tomando medicamentos catiónicos que se excretan por vía del sistema secretor del túbulo renal proximal.

Otras: Ciertos medicamentos tienden a producir hiperglucemia y pueden conducir a la pérdida de control glucémico. Dichos medicamentos incluyen tiacidas y otros diuréticos, corticoesteroides, fenotiazinas, productos de tiroides, estrógenos, contraceptivos orales, fenitoína, ácido nicotínico, simpaticomiméticos, medicamentos antagonistas de los canales de calcio, e isoniazida. Cuando dichos medicamentos se administran a un paciente que recibe COMPETACT, el paciente debe ser observado de cerca para mantener un control glucémico adecuado. En voluntarios sanos, la farmacocinética de metformina y propranolol y de metformina e ibuprofeno no fueron afectados cuando se coadministraron en estudios de interacción medicamentosa de dosis única. La unión de metformina a proteínas plasmáticas es insignificante, y por lo tanto, es poco probable que interactúe con medicamentos con alto grado de unión a proteínas tales como salicilatos, sulfonamidas, cloranfenicol y probenecid.

Estudios radiológicos que involucran el uso de materiales de contraste iodados por vía intravascular (por ejemplo, urografía intravenosa, colangiografía intravenosa, angiografía y tomografía computada (TAC) con material de contraste intravascular):Los estudios intravasculares con material de contraste iodado pueden llevar a una alteración aguda de la función renal y se han asociado con acidosis láctica en pacientes que están recibiendo metformina (véase Contraindicaciones). Por lo tanto, en pacientes en quienes se planea cualquier estudio de ese tipo, COMPETACT debe ser suspendido temporalmente al momento o antes del procedimiento y hasta por 48 horas posteriores al mismo. Sólo debe ser reinstituido después de que la función renal ha sido reevaluada y ésta se encuentra normal.

 

LEYENDAS DE PROTECCIÓN:

Literatura exclusiva para médicos. No se deje al alcance de los niños. Su venta requiere receta médica.

Hecho en Japón por:

Takeda Pharmaceutical Company Limited

Acondicionado por:

Lilly S. A., Madrid, España

Distribuido por:

ELI LILLY Y COMPAÑÍA DE MÉXICO, S. A. de C. V.

Reg. Núm. 468M2008, SSA

113300415D0304

CCDS. 30-Ago-210; SPC. 27-05-2011




PRECAUCIONES GENERALES:

Advertencias:

Metformina:

Acidosis láctica: La acidosis láctica es una complicación metabólica rara pero grave, que puede presentarse debido a la acumulación de metformina durante el tratamiento con COMPETACT; cuando ocurre, es fatal en aproximadamente 50% de los casos. La acidosis láctica también puede ocurrir en asociación con un número de condiciones fisiopatológicas, incluyendo diabetes mellitus, y cuando exista hipoperfusión e hipoxemia significativas de los tejidos. La acidosis láctica se caracteriza por niveles elevados de lactato en sangre (> 5 mmol/L), disminución del pH sanguíneo, alteraciones electrolíticas con déficit creciente de aniones, y una relación incrementada de lactato/piruvato. Cuando la metformina está implicada como la causa de la acidosis láctica, se encuentran por lo general niveles plasmáticos de metformina > 5 µg/ml.

La incidencia reportada de acidosis láctica en pacientes que reciben metformina es muy baja (aproximadamente 0.03 casos/1,000 años-paciente, con aproximadamente 0.015 casos fatales/1,000 años-paciente). En más de 20,000 años-paciente de exposición a metformina en estudios clínicos, no hubo reportes de acidosis láctica. Los casos reportados han ocurrido sobre todo en pacientes diabéticos con insuficiencia renal significativa, incluyendo tanto enfermedad renal intrínseca e hipoperfusión renal, frecuentemente en el ámbito de problemas médicos/quirúrgicos concomitantes múltiples y de medicamentos concomitantes múltiples.

Los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva que requieren de manejo farmacológico, en particular aquéllos con insuficiencia cardiaca congestiva aguda o inestable que están en riesgo de hipoperfusión y de hipoxemia, tienen un mayor riesgo de acidosis láctica. El riesgo de acidosis láctica aumenta con el grado de disfunción renal y con la edad del paciente. Por lo tanto, el riesgo de acidosis láctica se puede disminuir significativamente mediante la vigilancia regular de la función renal en los pacientes que toman metformina y con el uso de la dosis mínima efectiva de metformina. En particular, el tratamiento en los ancianos se debe acompañar de una vigilancia cuidadosa de la función renal. El tratamiento con metformina no se debe iniciar en pacientes ³ 80 años de edad a menos que la determinación de la depuración de creatinina demuestre que la función renal no está reducida, pues estos pacientes son más susceptibles a desarrollar acidosis láctica.

Además, metformina se debe suspender inmediatamente en presencia de cualquier condición asociada con hipoxemia, deshidratación, o sepsis. Ya que la insuficiencia hepática puede limitar perceptiblemente la capacidad de depurar lactato, la metformina se debe evitar por lo general en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática. Los pacientes deben ser advertidos contra la ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica al tomar metformina, ya que el alcohol potencializa los efectos de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Además, la metformina se debe suspender temporalmente antes de cualquier estudio intravascular con radiocontraste y de cualquier procedimiento quirúrgico.

El inicio de la acidosis láctica es a menudo sutil, y acompañado solamente por síntomas no específicos tales como malestar, mialgias, insuficiencia respiratoria, incremento de somnolencia, y malestar abdominal no específico. Puede haber hipotermia, hipotensión, y bradiarritmias resistentes asociadas con una acidosis más marcada. El paciente y el médico del paciente deben estar enterados de la importancia de tales síntomas y el paciente debe ser instruido para notificar al médico inmediatamente si éstos ocurren. La metformina debe ser suspendida hasta que la situación se aclare. Los niveles séricos de electrólitos, cetonas, glucosa, y si están indicados, el pH sanguíneo, y los niveles de lactato o de metformina en sangre pueden ser útiles. Una vez que se estabilice a un paciente en cualquier nivel de dosis de metformina, los síntomas gastrointestinales, que son frecuentes durante el inicio de la terapia, es poco probable que estén relacionados con el medicamento. La presencia tardía de síntomas gastrointestinales podría ser debida a acidosis láctica o a otra enfermedad grave.

Los niveles de lactato plasmático venoso en ayuno por arriba del límite superior al normal, pero menores a 5 mmol/L en los pacientes que toman metformina no indican necesariamente acidosis láctica inminente y pueden ser explicados por otros mecanismos, tales como diabetes u obesidad mal controlada, actividad física vigorosa, o problemas técnicos en el manejo de la muestra.

La acidosis láctica se debe sospechar en cualquier paciente diabético con acidosis metabólica sin evidencia de cetoacidosis (cetonuria y cetonemia).

La acidosis láctica es una emergencia médica que se debe tratar en el hospital. En el paciente con acidosis láctica que está tomando metformina, el medicamento debe ser suspendido de inmediato y se deben de instituir rápidamente medidas de soporte.

Ya que la metformina es dializable (con una depuración de hasta 170 ml/min bajo buenas condiciones hemodinámicas), la hemodiálisis está recomendada para corregir la acidosis y remover la metformina acumulada. Dicho manejo resulta con frecuencia en una rápida reversión de síntomas y en la recuperación.

Pioglitazona:

Insuficiencia cardiaca y otros efectos cardiacos: Pioglitazona, al igual que otras tiazolidinedionas, puede causar retención de líquidos cuando se utiliza sola o en combinación con otros agentes antidiabéticos, incluyendo insulina. La retención de líquidos puede originar o exacerbar la insuficiencia cardiaca. Los pacientes deben ser observados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardiaca, incremento de peso o edema, principalmente aquellos con reserva cardiaca reducida.

La pioglitazona deberá ser suspendida si se presenta un deterioro de la función cardiaca. Pioglitazona está contraindicada en pacientes con estadio cardiaco clase I a IV según la New York Heart Association (NYHA).

En un estudio clínico de 16 semanas realizado en los EUA, doble ciego, controlado con placebo, que involucró a 566 pacientes con diabetes tipo 2, la pioglitazona en dosis de 15 y 30 mg en combinación con insulina fue comparada a la terapia con insulina sola. El estudio incluyó a pacientes con diabetes de muchos años y con un alto predominio de condiciones médicas preexistentes como: hipertensión arterial (57.2%), neuropatía periférica (22.6%), enfermedad cardiaca coronaria (19.6%), retinopatía (13.1%), infarto del miocardio (8.8%), enfermedad vascular (6.4%), angina de pecho (4.4%), accidente vascular cerebral y/o ataque isquémico transitorio (4.1%), e insuficiencia cardiaca congestiva (2.3%).

En este estudio, dos de los 191 pacientes que recibieron 15 mg de pioglitazona más insulina (1.1%) y dos de los 188 pacientes que recibieron 30 mg de pioglitazona más insulina (1.1%) desarrollaron insuficiencia cardiaca congestiva comparados con ninguno de los 187 pacientes con terapia de insulina sola. Los cuatro pacientes que desarrollaron insuficiencia cardiaca tenían antecedentes previos de trastornos cardiovasculares, incluyendo enfermedad de la arteria coronaria, procedimientos anteriores de revascularización coronaria e infarto del miocardio. En un estudio de 24 semanas de dosis controladas, en que la pioglitazona fue coadministrada con insulina, 0.3% de los pacientes (1/345) con 30 mg y 0.9% (3/345) de los pacientes con 45 mg reportaron insuficiencia cardiaca congestiva como evento adverso grave.

El análisis de los datos de estos estudios no identificó factores específicos que predijeran el mayor riesgo de insuficiencia cardiaca congestiva en la terapia de combinación con insulina.

Diabetes tipo 2, diabetes e insuficiencia cardiaca congestiva (disfunción sistólica): Se realizó un estudio de seguridad posterior a la comercialización, de 24 semanas, para comparar ZactosMR (n = 262) y gliburida (n = 256) en pacientes diabéticos no controlados (promedio de HbA1C de 8.8% en la basal) con insuficiencia cardiaca clases II y III de la NYHA y una fracción de eyección menor a 40% (promedio de fracción de eyección de 30% en la basal). Durante el curso del estudio, se reportó hospitalización por insuficiencia cardiaca congestiva en 9.9% de los pacientes en pioglitazona comparado con 4.7% de los pacientes en gliburida con una diferencia de tratamiento observada a partir de las 6 semanas. Este evento adverso asociado con pioglitazona fue más marcado en pacientes que utilizaban insulina en la basal y en pacientes mayores de 64 años de edad. No se observó ninguna diferencia en mortalidad cardiovascular entre los dos grupos de tratamiento.

Ancianos: A la luz de los riesgos relacionados con la edad (especialmente cáncer de vejiga, fracturas e insuficiencia cardiaca), el balance de los beneficios y los riesgos debe ser considerado cuidadosamente antes y durante el tratamiento de pacientes ancianos. El uso combinado de insulina debe ser considerado con precaución en el paciente anciano debido a un incremento en el riesgo de insuficiencia cardiaca grave.

Cáncer de vejiga: Casos de cáncer de vejiga fueron reportados con mayor frecuencia en un meta-análisis de estudios clínicos controlados con pioglitazona que en grupos de control. Los datos epidemiológicos disponibles también sugieren un pequeño incremento en el riesgo de cáncer de vejiga en pacientes diabéticos tratados con pioglitazona, en particular, en los pacientes tratados por un mayor tiempo y con las dosis acumuladas más elevadas. Un posible riesgo en el corto plazo no puede ser excluido (véase Reacciones secundarias y adversas).

Los factores de riesgo para cáncer de vejiga deben ser evaluados antes de iniciar los tratamientos con pioglitazona [los riesgos incluyen la edad, antecedentes de tabaquismo, exposición a algunos agentes ocupacionales o quimioterapia (por ejemplo, ciclofosfamida, o radioterapia previa en la región pélvica]. Cualquier caso de hematuria macroscópica debe ser investigado antes de iniciar la terapia con pioglitazona.

Se debe recomendar a los pacientes buscar la atención de su médico si se presentan hematuria macroscópica u otros síntomas como disuria o urgencia urinaria durante el tratamiento.

Fracturas óseas en mujeres: El papel de los agonistas de PPARg sobre el metabolismo óseo en humanos aún no está claro. Los estudios preclínicos toxicológicos de pioglitazona no indicaron ningún efecto sobre el hueso en estudios de uno y dos años de duración en ratones, perros y monos. Los estudios a largo plazo en ratas mostraron efectos sobre el hueso pero son difíciles de interpretar, ya que en esta especie el crecimiento óseo se mantiene durante toda la vida.

En estudios clínicos controlados se observó un incremento en la incidencia de reportes de fracturas óseas en mujeres tratadas con pioglitazona (2.6%) en comparación con otros agentes antidiabéticos o placebo (1.7%). El riesgo de fracturas debe ser considerado, principalmente en pacientes mujeres tratadas a largo plazo con pioglitazona (véase Reacciones secundarias y adversas).

Precauciones:

Metformina:

Vigilancia de la función renal: Se sabe que la metformina es excretada sustancialmente por el riñón, y que el riesgo de acumulación de metformina y de acidosis láctica aumenta con el grado de deterioro de la función renal. Por lo tanto, los pacientes con niveles de creatinina sérica por arriba del límite superior normal para su edad no deben recibir COMPETACT.

En pacientes con edad avanzada, COMPETACT debe ser dosificado cuidadosamente para establecer la dosis mínima para un efecto glucémico adecuado, ya que el envejecimiento se asocia con disminución de la función renal. En pacientes ancianos, particularmente aquellos ³ 80 años de edad, la función renal se debe supervisar regularmente y, por lo general, COMPETACT no se debe dosificar con la dosis máxima del componente de metformina.

Antes de iniciar la terapia con COMPETACT y por lo menos anualmente después de eso, la función renal se debe evaluar y verificar que se encuentra normal.

En los pacientes en quienes se anticipa el desarrollo de insuficiencia renal, la función renal se debe evaluar con mayor frecuencia y COMPETACT debe ser discontinuado si hay evidencia de insuficiencia renal.

Estados hipóxicos: Colapso cardiovascular (choque) de cualquier causa, insuficiencia cardiaca congestiva aguda, infarto del miocardio agudo y otras condiciones caracterizadas por hipoxemia se han asociado a acidosis láctica y pueden también causar azoemia prerenal. Cuando dichos eventos se presenten en pacientes que estén recibiendo terapia con COMPETACT, el medicamento debe ser discontinuado de inmediato.

Procedimientos quirúrgicos: El uso de COMPETACT se debe suspender temporalmente para cualquier procedimiento quirúrgico (excepto procedimientos menores no asociados con la restricción de alimentos y de líquidos) y no se debe continuar hasta que el paciente haya reiniciado la vía oral y se haya corroborado una función renal normal.

Ingesta de alcohol: Se sabe que el alcohol puede reforzar el efecto de la metformina sobre el metabolismo del lactato. Los pacientes, por lo tanto, deben ser advertidos contra la ingesta excesiva de alcohol, aguda o crónica, mientras reciben COMPETACT.

Alteraciones de la función hepática: Puesto que las alteraciones de la función hepática se han asociado con algunos casos de acidosis láctica, COMPETACT debe por lo general ser evitado en pacientes con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática.

Cambio en el estado clínico de pacientes con diabetes tipo 2 previamente controlada:Un paciente con diabetes tipo 2 previamente bien controlado con COMPETACT que desarrolla alteraciones de laboratorio o enfermedad clínica (enfermedad especialmente vaga y mal definida) se debe evaluar de inmediato para evaluar la presencia de cetoacidosis o de acidosis láctica. La evaluación debe incluir electrólitos y cetonas séricas, glucosa sanguínea, y si está indicado, pH sanguíneo, y niveles séricos de lactato, piruvato y metformina. Si se presenta la acidosis u otra alteración, COMPETACT se debe suspender inmediatamente y se deben iniciar las medidas correctivas apropiadas.

Hipoglucemia: No se presenta hipoglucemia en los pacientes que reciben metformina sola bajo circunstancias habituales de uso, pero podría ocurrir cuando la ingesta calórica es deficiente, cuando el ejercicio vigoroso no es recompensado por la suplementación calórica, o durante el uso concomitante de agentes hipoglucemiantes (tales como sulfonilureas o insulina) o etanol. Los ancianos, los pacientes debilitados o subalimentados y aquellos con insuficiencia suprarrenal o pituitaria o con intoxicación por alcohol son particularmente susceptibles a los efectos hipoglucémicos. La hipoglucemia puede ser difícil de reconocer en los ancianos y en la gente que está tomando medicamentos bloqueadores beta-adrenérgicos.

Pérdida de control de la glucosa de la sangre: Cuando un paciente estabilizado en cualquier régimen diabético se expone a una situación estresante como fiebre, trauma, infección, o cirugía, puede presentarse una pérdida temporal del control glucémico. En tales circunstancias, puede ser necesario suspender COMPETACT y administrar temporalmente insulina. COMPETACT puede ser reinstituido después de que se resuelva el episodio agudo.

Pioglitazona: La pioglitazona ejerce su efecto antihiperglucémico solo en presencia de insulina. Por lo tanto COMPETACT no debe ser utilizado en pacientes con diabetes tipo I o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Uso en pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de COMPETACT en niños.




PRECAUCIONES EN RELACIÓN CON EFECTOS DE CARCINOGÉNESIS, MUTAGÉNESIS, TERATOGÉNESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD: No se han realizado estudios en animales con COMPETACT. Los datos que se mencionan a continuación se basan en estudios realizados con pioglitazona o metformina en forma individual.

Pioglitazona: Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad de dos años en ratas macho y hembra a dosis oral hasta de 63 mg/kg de pioglitazona (aproximadamente 14 veces la dosis oral máxima de 45 mg/m2 recomendada en humanos). No se observaron tumores inducidos por el fármaco en ningún órgano, excepto la vejiga urinaria. Se observaron neoplasias benignas y/o neoplasias malignas de células transicionales en ratas macho a dosis de 4 mg/kg/día y mayores (casi igual a la dosis oral máxima en mg/m2 recomendada en humanos). Se llevó a cabo un estudio de carcinogenicidad a dos años en ratones hembra y macho a una dosis oral de pioglitazona de hasta 100 mg/kg/día (aproximadamente 11 veces la dosis oral máxima en base a mg/m2 recomendada en humanos). No se observaron tumores inducidos por el fármaco en ningún órgano. Se han reportado tumores del tracto urinario en roedores que tomaron medicamentos experimentales con actividad dual PPAR alfa/g; sin embargo, la pioglitazona es un agonista selectivo para PPARg.

Durante la evaluación prospectiva de citología urinaria en más de 1,800 pacientes que recibieron pioglitazona en los estudios clínicos, hasta de un año de duración, no se identificaron nuevos casos de tumores vesicales. Ocasionalmente resultados anormales de citología urinaria que indicaban una posible malignidad se observaron tanto en pacientes tratados con pioglitazona (0.72%) como en pacientes tratados con placebo (0.88%).

Pioglitazona no resultó mutagénica en una batería de estudios de toxicología genética, incluyendo el ensayo bacteriano de AMEs, un ensayo prospectivo de mutación de genes de células de mamífero (CHO/HPRT y AS52/XPRT), un ensayo de citogenética in vitro utilizando células CHL, un ensayo de síntesis de ADN no programada, y un ensayo de micronúcleos in vivo. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en ratas hembra y macho con dosis orales de hasta 40 mg/kg de pioglitazona diariamente antes, y durante el apareamiento y gestación (aproximadamente 9 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m2).

Metformina: Estudios de carcinogenicidad de largo plazo se han realizado en ratas (con duración de dosificación de 104 semanas) y ratones (con duración de dosificación de 91 semanas) a dosis de hasta 900 mg/kg/día y 1,500 mg/kg/día, respectivamente. Ambas dosis son aproximadamente cuatro veces la dosis diaria en humanos de 2,000 mg del componente de metformina de COMPETACT con base en comparaciones del área de superficie corporal. No se encontró ninguna evidencia de carcinogenicidad con metformina ni en ratones machos ni hembras. De forma similar, no se observó potencial tumorogénico con metformina en ratas masculinas. Hubo, sin embargo, un incremento en la incidencia de pólipos benignos del estroma uterino en ratas femeninas tratadas con 900 mg/kg/día.

No hubo evidencia de potencial mutágeno de metformina en las siguientes pruebas in vitro: Prueba de AMEs (S. typhimurium), prueba de la mutación de genes (células de linfoma de ratón), o prueba de aberraciones cromosómicas (linfocitos humanos). Los resultados de la prueba de micronucleos de ratón in vivo también fueron negativos. La fertilidad tanto en ratas masculinas como femeninas no se vio afectada por metformina cuando ésta es administrada a dosis tan altas de hasta 600 mg/kg/día, lo cual es aproximadamente tres veces la dosis diaria máxima recomendada en el ser humano del componente de metformina de COMPETACT con base en comparaciones del área de superficie corporal.

Toxicología animal:

Pioglitazona: Se observó crecimiento cardiaco en ratones (100 mg/kg), ratas (4 mg/kg y mayor) y perros (3 mg/kg) tratados por vía oral con el componente de pioglitazona de COMPETACT (aproximadamente 11, 1, y 2 veces la dosis oral diaria máxima recomendada en humanos para ratones, ratas, y perros, respectivamente, con base en mg/m2). En un estudio de un año en ratas, la muerte temprana relacionada con el medicamento debida a disfunción cardiaca aparente ocurrió con una dosis oral de 160 mg/kg/día (aproximadamente 35 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m2). El crecimiento cardiaco se observó también en un estudio de 13 semanas en monos con dosis orales de 8.9 mg/kg y mayores (aproximadamente 4 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m2), pero no en un estudio de 52 semanas con dosis orales de hasta 32 mg/kg (aproximadamente 13 veces la dosis oral máxima recomendada en humanos con base en mg/m2).




PRESENTACIONES:

COMPETACT Tabletas con 15 mg de pioglitazona y 850 mg de metformina. Caja con 14 o 28tabletas en envase de burbuja




MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL:

Pioglitazona. Durante los estudios clínicos controlados, se reportó un caso de sobredosis con pioglitazona. Un paciente masculino tomó 120 mg por día durante 4 días, luego 180 mg por día durante siete días. El paciente negó la presencia de algún signo clínico durante ese periodo.

En el caso de sobredosis, deberá iniciarse el tratamiento de apoyo adecuado de acuerdo con los signos y síntomas clínicos del paciente.