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ANTIDIABÉTICOS ORALES

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AVANDAMET

TABLETAS
Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2

GLAXOSMITHKLINE MEXICO, S.A. de C.V.

 

 DENOMINACION GENERICA:

Rosiglitazona y Metformina.

 

FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:

Forma farmacéutica: Tabletas.

Formulación:

Cada tableta contiene:

Maleato de Rosiglitazona
   equivalente a
   de Rosiglitazona


1 mg


2 mg


4 mg


2 mg


4 mg

Clorhidrato
   de Metformina


500 mg


500 mg


500 mg


1000 mg


1000 mg

Excipiente, cbp

1 tableta

1 tableta

1 tableta

1 tableta

1 tableta

 

INDICACIONES TERAPEUTICAS:

AVANDAMET® está indicado como coadyuvante de la dieta y el ejercicio, en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 (diabetes mellitus no insulinodependiente).

AVANDAMET® se indica como terapia inicial para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que no han sido controlados adecuadamente con la dieta y el ejercicio solos.

AVANDAMET® también se indica para lograr un control glucémico en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 que ya se encuentren bajo tratamiento con alguna combinación de Rosiglitazona y Metformina, o que no han sido controlados adecuadamente con alguna monoterapia con Metformina.

AVANDAMET® también se indica para administrarse en combinación con alguna sulfonilurea (terapia oral de triple combinación), para lograr un control glucémico.

El tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 debe incluir control de la dieta. La restricción calórica, la pérdida de peso y el ejercicio son esenciales para el tratamiento apropiado del paciente diabético porque ayudan a mejorar la sensibilidad a la insulina. Esto no sólo es importante en el tratamiento primario de la diabetes tipo 2, sino también en el mantenimiento de la eficacia de la farmacoterapia. Antes de iniciar o escalar la dosis de la terapia del antidiabético oral en pacientes con diabetes mellitus tipo 2, se deben investigar y tratar las causas secundarias del control inadecuado de la glucemia; por ejemplo, una infección.

 

FARMACOCINETICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS:

Descripción: La Rosiglitazona es un agente antidiabético oral que actúa principalmente aumentando la sensibilidad a la insulina. La Rosiglitazona mejora el control glucémico a la vez que reduce los niveles de insulina circulante. Los estudios farmacológicos en modelos animales indican que la Rosiglitazona mejora la sensibilidad a la insulina en el músculo y el tejido adiposo e inhibe la gluconeogénesis hepática. La Rosiglitazona no está química ni funcionalmente relacionado con las sulfonilureas, las biguanidas o los inhibidores de la alfa-glucosidasa. Químicamente, la Rosiglitazona es (±)-5-[[4-[2-(metil-2-piridinilamino)etoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinediona, (Z)-2-buteno-dioato (1:1), con un peso molecular de 473.52 (base libre, 357.44). La molécula tiene un único centro quiral y está presente como un racemato. Debido a su rápida interconversión, los enantiómeros son funcionalmente indistinguibles.

La Metformina (Clorhidrato de N,N-dimetilimidodicarbonimídico diamida) no está química ni farmacológicamente relacionado con ninguna otra clase de agentes antihiperglucemiantes orales.

Farmacodinamia:

Mecanismo de Acción: AVANDAMET® contiene dos agentes antidiabéticos con diferentes mecanismos de acción para mejorar el control glucémico en los pacientes con diabetes tipo 2: Rosiglitazona, un miembro de la clase de las tiazolidinedionas y Metformina, un miembro de la clase de las biguanidas. Las tiazolidinedionas son agentes sensibilizadores a la insulina que actúan principalmente mejorando la utilización periférica de glucosa, mientras que las biguanidas actúan principalmente al disminuir la producción endógena de glucosa hepática.

La Rosiglitazona, un miembro de la clase de agentes antidiabéticos de las tiazolidinedionas, mejora el control glucémico al aumentar la sensibilidad a la insulina al mismo tiempo que reduce las concentraciones de insulina circulante. La Rosiglitazona es un agonista altamente selectivo y potente de la isoforma gamma del receptor activado por el proliferador del peroxisoma (PPARγ). En los humanos, los receptores PPARγ se encuentran en los principales tejidos blanco claves para la acción de la insulina tales como el tejido adiposo, el músculo esquelético y el hígado. La activación de los receptores nucleares PPARγ regula la transcripción de los genes que responden a la insulina asociados con el control de la producción, transporte y utilización de la glucosa. Además, los genes que responden a los receptores PPARγ también participan en la regulación del metabolismo de los ácidos grasos.

La resistencia a la insulina es una característica común de la patogénesis de la diabetes tipo 2. La actividad antidiabética de la Rosiglitazona ha sido demostrada en modelos animales de diabetes tipo 2 en donde la hiperglucemia y/o el deterioro de la tolerancia a la glucosa es una consecuencia de la resistencia a la insulina en los tejidos blanco. La Rosiglitazona reduce las concentraciones sanguíneas de glucosa y reduce la hiperinsulinemia en ratones obesos ob/ob, ratones diabéticos db/db y en ratas Zucker adiposas fa/fa.

En modelos animales, se demostró que la actividad antidiabética de la Rosiglitazona es mediada por un aumento de la sensibilidad a la acción de la insulina en el hígado, músculo y tejido adiposo. La expresión del transportador de glucosa regulado por la insulina GLUT-4 aumentó en el tejido adiposo. La Rosiglitazona no indujo hipoglucemia en modelos animales con diabetes tipo 2 y/o tolerancia deteriorada a la glucosa, ni a ambas cosas.

La actividad antihiperglucemiante de la Rosiglitazona ha sido demostrada en varios modelos animales de diabetes tipo 2. Además, la Rosiglitazona preserva la función de las células β como ha sido demostrado por el incremento de masa de los islotes pancreáticos y del contenido de insulina, así como porque previene el desarrollo de la hiperglucemia franca en modelos animales de diabetes tipo 2.

La Metformina es un agente antihiperglucemiante que mejora la tolerancia a la glucosa en los pacientes con diabetes tipo 2, al reducir la glucosa plasmática basal y postprandial. Su mecanismo de acción farmacológica es diferente al de otras clases de agentes antihiperglucémicos orales. La Metformina disminuye la producción hepática de glucosa, reduce la absorción intestinal de glucosa y aumenta la captación y utilización periférica de glucosa. A diferencia de las sulfonilureas, la Metformina no produce hipoglucemia en pacientes con diabetes tipo 2 o en sujetos normales (excepto en circunstancias especiales, véase Precauciones Generales) y no causa hiperinsulinemia. En el tratamiento con Metformina, la secreción de insulina permanece inalterada aunque los niveles de insulina en ayunas y la respuesta de la insulina plasmática durante todo el día en realidad podrían disminuir.

Farmacocinética:

Absorción y Biodisponibilidad: En un estudio de bioequivalencia y proporcionalidad de las dosis de 4 mg/500 mg de AVANDAMET®, tanto el componente Rosiglitazona como el componente Metformina fueron bioequivalentes a la coadministración de una tableta de 4 mg de Rosiglitazona y una tableta de 500 mg de Metformina en condiciones de ayuno (ver Tabla 1). En este estudio se demostró la proporcionalidad de las dosis de Rosiglitazona en las formulaciones de combinación de 1 mg/500 mg y 4 mg/500 mg.

Tabla 1. Parámetros farmacocinéticos promedios (DE)
para Rosiglitazona y Metformina

Régimen

N

Parámetro Farmacocinético

ABC (0-inf)
(ng·h/mL)

Cmáx
(ng/mL)

Tmáx*
(h)


(h)

Rosiglitazona

A

25

1442
(324)

242
(70)

0.95
(0.48-2.47)

4.26
(1.18)

B

25

1398
(340)

254
(69)

0.57
(0.43-2.58)

3.95
(0.81)

C

24

349
(91)

63.0
(15.0)

0.57
(0.47-1.45)

3.87
(0.88)

Régimen

N

Parámetro Farmacocinético

ABC (0-inf)
(ng·h/mL)

Cmáx
(ng/mL)

Tmáx*
(h)


(h)

Metformina

A

25

7116
(2096)

1106
(329)

2.97
(1.02-4.02)

3.46
(0.96)

B

25

7413
(1838)

1135
(253)

2.50
(1.03-3.98)

3.36
(0.54)

C

24

6945
(2045)

1080
(327)

2.97
(1.00-5.98)

3.35
(0.59)

* Se presenta la mediana y el rango para el Tmáx.

Claves de regímenes:

Régimen A = AVANDAMET® 4 mg/500 mg.

Régimen B = tableta de 4 mg de Rosiglitazona + tableta de 500 mg de Metformina.

Régimen C = AVANDAMET® 1 mg/500 mg.

La administración de 4 mg/500 mg de AVANDAMET® con alimentos no produjo cambios en la exposición total (área bajo la curva [ABC]) a la Rosiglitazona o la Metformina. Sin embargo, con ambos componentes hubo reducciones de la Cmáx. (22% para la Rosiglitazona y 15% para la Metformina, respectivamente) y un retardo en el Tmáx. de ambos componentes (1.5 horas para la Rosiglitazona y 0.5 horas para la Metformina, respectivamente). No es probable que estos cambios sean clínicamente significativos. La farmacocinética del componente Rosiglitazona y el componente Metformina de AVANDAMET® cuando éste se toma con alimentos fueron semejantes a la farmacocinética de la Rosiglitazona y la Metformina cuando se administraron concomitantemente como tabletas separadas con alimentos.

Rosiglitazona: La biodisponibilidad absoluta de la Rosiglitazona es de 99%. Las concentraciones plasmáticas máximas se observan aproximadamente 1 hora después de la administración de la dosis. La concentración plasmática máxima (Cmáx) y el área bajo la curva (ABC) de la Rosiglitazona aumentan de una manera proporcional con la dosis en el intervalo terapéutico de dosis. La vida media de eliminación es de 3 a 4 horas y es independiente de la dosis.

Metformina: La biodisponibilidad absoluta de una tableta de 500 mg de Metformina administrada en condiciones de ayuno es de aproximadamente 50-60%. Los estudios en los que se usaron dosis orales únicas de 500 y 1,500 mg, y 850 a 2,550 mg de Metformina, indican que no hay proporcionalidad de las dosis al aumentar las dosis, lo cual se debe a una absorción más bien disminuida que a una alteración de su eliminación.

Distribución:

Rosiglitazona: El volumen oral (CV% por sus siglas en inglés) medio de distribución (Vss/F por sus siglas en inglés) de la Rosiglitazona es de aproximadamente 17.6 litros (30%), con base en un análisis farmacocinético poblacional. La Rosiglitazona se fija en aproximadamente 99.8% a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina.

Metformina: El volumen aparente de distribución (V/F) de la Metformina después de dosis orales únicas de 850 mg, promedió 654±358 L. La Metformina se fija en grado insignificante a las proteínas plasmáticas. La Metformina se distribuye en los eritrocitos, muy probablemente en función del tiempo. A las dosis clínicas y los esquemas de dosificación habituales de la Metformina, las concentraciones plasmáticas en estado estable de este fármaco se alcanzan en 24 a 48 horas y generalmente son

Metabolismo y Eliminación:

Rosiglitazona: La Rosiglitazona es metabolizada extensamente y excretada sin cambio en la orina. Las principales rutas metabólicas fueron N-desmetilación e hidroxilación, seguidas por la conjugación con sulfato y ácido glucurónico. Todos los metabolitos circulantes son considerablemente menos potentes que el compuesto precursor y, por lo tanto, no se espera que contribuyan a la actividad sensibilizante a la insulina que posee la Rosiglitazona. Los datos in vitro demuestran que la Rosiglitazona es metabolizada predominantemente por la isoenzima 2C8 del citocromo P450(CYP), y que la CYP2C9 contribuye como una ruta secundaria.

Después de la administración oral o intravenosa de [14C]-Rosiglitazona, aproximadamente 64% y 23% de la dosis fue eliminado en la orina y las heces, respectivamente. La vida media plasmática del material relacionado con el carbono 14 varió de 103 a 158 horas.

Un estudio realizado en diez voluntarios normales y sanos demostró que el gemfibrozil (un inhibidor de la CYP2C8), administrado a dosis de 600 mg dos veces al día, duplicó la exposición sistémica a la Rosiglitazona en estado estacionario. Se ha demostrado que otros inhibidores de la CYP2C8 ocasionan un ligero aumento en la exposición sistémica a la Rosiglitazona (véanse Dosis y Vía de Administración, Precauciones Generales, Interacciones Medicamentosas y de Otro Género).

Un estudio realizado en diez voluntarios normales y sanos demostró que la rifampicina (un inductor de la CYP2C8), administrada a dosis de 600 mg al día, disminuyó la exposición sistémica a la Rosiglitazona en un 65% (véanse Dosis y Vía de Administración, Precauciones Generales, Interacciones Medicamentosas y de Otro Género).

En un estudio de interacciones, realizado en 22 pacientes adultos con psoriasis, se examinó el efecto que la administración de dosis repetidas de Rosiglitazona (8 mg diarios administrados como una dosis única durante 8 días) produce sobre la farmacocinética del metotrexato oral administrado como dosis orales únicas de 5 a 25 mg semanales. Después de 8 días de administración de Rosiglitazona, la Cmáx y el ABC(0-inf) del metotrexato aumentaron en un 18% (IC del 90%: 11% a 26%) y 15% (IC del 90%: 8% a 23%), respectivamente, cuando se compararon a las mismas dosis de metotrexato administrado en ausencia de Rosiglitazona.

Metformina: Los estudios con dosis intravenosas únicas en sujetos normales demuestran que la Metformina es excretada intacta en la orina y que no experimenta metabolismo hepático (no se han identificado metabolitos en los humanos) ni excreción biliar. La depuración renal es aproximadamente 3.5 veces mayor que la depuración de creatinina, lo cual indica que la principal ruta de eliminación de la Metformina es la secreción tubular. Después de la administración oral, aproximadamente 90% del fármaco absorbido es eliminado por la ruta renal en las primeras 24 horas, con una vida media de eliminación del plasma de aproximadamente 6.2 horas. En la sangre, la vida media de eliminación es de aproximadamente 17.6 horas, lo cual sugiere que la masa eritrocítica podría ser un compartimento de distribución.

 

Un estudio realizado en siete voluntarios sanos normales mostró que la cimetidina, administrada a una dosis de 400 mg dos veces al día, aumentó la exposición sistémica a la Metformina en un 50% (véanse Dosis y Vía de Administración, Precauciones

Generales, Interacciones Medicamentosas y de Otro Género).

 

Poblaciones de Pacientes Especiales: Las siguientes declaraciones se aplican a cualquiera de los 2 componentes de AVANDAMET®.

Insuficiencia Renal: En los sujetos con función renal disminuida (con base en la depuración de creatinina), la vida media plasmática y sanguínea de la Metformina se prolonga y la depuración renal se reduce en proporción a la disminución de la depuración de creatinina.

Insuficiencia Hepática: La depuración de la Rosiglitazona libre después de la administración oral en los pacientes con enfermedad hepática moderada a severa (Clase B/C de Child-Pugh) fue significativamente menor en comparación con el de los sujetos sanos. Como resultado, la Cmáx y el ABC0-inf de Rosiglitazona libre aumentaron 2 y 3 veces, respectivamente. La vida media de eliminación de la Rosiglitazona en los pacientes con enfermedad hepática fue aproximadamente 2 horas mayor en comparación con la de los sujetos sanos.

No se han realizado estudios farmacocinéticos con Metformina en sujetos con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada: El análisis de los resultados de la farmacocinética en la población (n=716 máx aumenta en comparación con los parámetros observados en sujetos sanos jóvenes. De acuerdo con estos datos, parece ser que el cambio de la farmacocinética de la Metformina con el envejecimiento es explicado principalmente por el cambio de la función renal. El tratamiento con Metformina y, por lo tanto, con AVANDAMET® no debería iniciarse en los pacientes ≥80 años de edad a menos que la medición de la depuración de creatinina demuestre que la función renal no está disminuida (ver Precauciones Generales y Dosis y Vía de Administración).

Sexo: Los resultados del análisis farmacocinético en la población demostraron que la depuración oral promedio de la Rosiglitazona en mujeres (n=405) fue aproximadamente 6% más bajo en comparación con el de los hombres con el mismo peso corporal (n=642). En los estudios de combinación de Rosiglitazona y Metformina, se demostró eficacia en la respuesta glucémica sin diferencias entre los sexos.

Los parámetros farmacocinéticos de la Metformina no difirieron significativamente entre los sujetos normales y los pacientes con diabetes tipo 2 cuando se analizaron de acuerdo con el sexo (hombres=19, mujeres=16). De igual manera, en los estudios clínicos controlados en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico de las tabletas de Metformina fue similar en los hombres y las mujeres.

Raza: Los resultados de un estudio farmacocinético poblacional en el que se incluyeron sujetos blancos, negros y otros orígenes étnicos, indican que la raza no ejerce ninguna influencia en la farmacocinética de la Rosiglitazona.

No se han realizado estudios de los parámetros farmacocinéticos de la Metformina de acuerdo con la raza. En los estudios clínicos controlados de Metformina en pacientes con diabetes tipo 2, el efecto antihiperglucémico fue comparable en los blancos (n=249), negros (n=51) e hispanos (n=24).

Pacientes Pediátricos: No hay datos disponibles sobre la farmacocinética de la Rosiglitazona provenientes de los estudios clínicos en sujetos pediátricos.

Estudios Clínicos:

AVANDAMET®: En un estudio aleatorizado, doble ciego, de 32 semanas de duración y realizado en grupos paralelos con AVANDAMET® como terapia de primera línea, se administró a los sujetos participantes: AVANDAMET® (155 sujetos); Metformina (154 sujetos) o Rosiglitazona (159 sujetos). Para ajustar la dosificación del fármaco del estudio, se tomó un objetivo glucémico de ≤ 6.1 mmol/L, hasta alcanzar las dosis máximas de 8 mg/2000 mg, 2000 mg y 8 mg de AVANDAMET®, Metformina y Rosiglitazona, respectivamente. En los pacientes tratados con AVANDAMET®, se observaron mejorías clínica y estadísticamente significativas en las concentraciones de HbA1c (cambio de -2.3% en las concentraciones de HbA1c, a partir de la línea basal, p<0.001), en comparación con aquellos que recibieron monoterapia con Rosiglitazona (-1.6%) o Metformina (-1.8%). El perfil de seguridad de AVANDAMET® fue similar al observado con los componentes individuales administrados en combinación, o bien, de manera separada.

Los estudios realizados con los componentes separados, administrados en combinación, también han establecido el uso eficaz y seguro de AVANDAMET®. Se ha demostrado el beneficio aditivo de la combinación en pacientes con diabetes mellitus inadecuadamente controlada y con concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas entre 140 y 300 mg/dL, a pesar de la terapia administrada a la dosis máxima de Metformina como monofármaco (2500 mg/día). Se demostró la bioequivalencia de AVANDAMET® con las tabletas de Rosiglitazona y Metformina administradas concomitantemente (véase Farmacocinética y Farmacodinamia).

Rosiglitazona: En los estudios clínicos realizados con Rosiglitazona administrada como monoterapia, a dosis de 4 a 8 mg/día, los efectos iniciales en la reducción de la glucosa son graduales y no se asocian con hipoglucemia. Las reducciones en las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayunas se observan a partir de la primera semana de iniciación de la terapia, aunque es posible que deban transcurrir de seis a ocho semanas para que ocurra el efecto terapéutico completo. Los pacientes que toman 8 mg/día como monoterapia han experimentado un mayor control glucémico con la Rosiglitazona administrada como una dosis dividida. Como ocurre con otros agentes antihiperglucemiantes, la mejora en el control glucémico con Rosiglitazona se asoció con pequeños aumentos en el peso corporal.

En la diabetes tipo 2, se han demostrado mejoras prolongadas y sostenidas en el control glucémico (glucosa plasmática en ayunas y HbA1c) al administrar Rosiglitazona una o dos veces al día como monoterapia, o en combinación con otros agentes antidiabéticos (sulfonilureas, Metformina o insulina). En dos estudios doble ciego, la Rosiglitazona administrada en combinación con insulina produjo una mejora en el control glucémico y propició una reducción en la dosis concomitante de insulina. El tratamiento con Rosiglitazona ha sido asociado con reducciones clínicamente significativas en las concentraciones plasmáticas de glucosa posprandial y en ayunas y en hemoglobina glucosilada.

ADOPT (Estudio de la evolución de la Diabetes – ADOPT por sus siglas en inglés) fue un estudio multicéntrico, doble ciego y controlado en el cual el tratamiento tuvo una duración de 4 a 6 años (duración media de 4 años), donde se comparó a la Rosiglitazona en dosis de 4 a 8 mg/día contra la Metformina (500 a 2000 mg/día) y contra la glibenclamida (2.5 a 15 mg/día). Estos medicamentos fueron administrados a 4351 sujetos que habían sido recientemente diagnosticados (≤3 años) con diabetes tipo 2 y a los cuales no se les había administrado ningún fármaco para el control de la glucemia con anterioridad. El principal criterio de valoración de la eficacia fue el tiempo transcurrido hasta que la monoterapia resultara insuficiente como tratamiento, definida como una concentración confirmada de glucosa en ayunas >180 mg/dL. Durante el curso del estudio, el tratamiento inicial con Rosiglitazona redujo el riesgo de insuficiencia de la monoterapia en un 32% en comparación con la Metformina y en un 63% comparada contra la glibenclamida (véase figura 1).

Figura 1. Tiempo transcurrido hasta la insuficiencia de la monoterapia

 

 

 

 

 

 

A los 4 años, la media ajustada de la reducción de la concentración de glucosa en ayunas a partir del valor basal fue significativamente mayor con la Rosiglitazona en comparación con la Metformina (diferencia de -9.8 mg/dL entre tratamientos, p<0.0001) y en comparación con la glibenclamida (diferencia de -17.4 mg/dL entre tratamientos, p<0.0001) (véase figura 2).

Figura 2. Glucosa plasmática en ayunas a través del tiempo

 

 

 

 

 

A los 4 años, la reducción media de la HbA1c a partir del valor basal fue significativamente mayor con la Rosiglitazona, comparada contra la Metformina (-0.13%, p=0.0019) y comparada contra la glibenclamida (-0.42%, p<0.0001). La Rosiglitazona mostró un efecto más prolongado sobre el control glucémico al mantener niveles medios de HbA1c <7.0% hasta la consulta del 57° mes, mientras que la Metformina mantuvo estos niveles hasta el 45° mes y la glibenclamida hasta el 33° mes. La mayor durabilidad del control glucémico con la Rosiglitazona es consistente con el incremento que provoca en la sensibilidad a la insulina, junto con una reducción en la tasa de perdida de función de las células β, en comparación con la Metformina o la glibenclamida. A los 4 años de tratamiento, se asoció a la Rosiglitazona con una mejoría del 12.6% (p<0.001) en la sensibilidad a la insulina (HOMA-S) en comparación con la Metformina y a un 41.2% (p<0.001) de mejoría en comparación con la glibenclamida. Pasados 6 meses, la tasa anual de disminución de la función de las células β (HOMA-B) fue significativamente menor con Rosiglitazona (-2.0%) en comparación con la Metformina (-3.1%; p=0.02) y en comparación con la glibenclamida (-6.1%; p=0.001).

En este estudio, los efectos adversos observados concordaron con el perfil de efectos adversos conocidos de cada uno de los tratamientos, observándose adicionalmente para Rosiglitazona, en el caso de pacientes del sexo femenino, un incremento en la incidencia de fracturas óseas (véase Precauciones Generales, Estudios Clínicos – Salud ósea).

El estudio RECORD (descrito más adelante) utilizó un diseño de control activo para proporcionar un control glucémico comparable entre los grupos, con un objetivo de HbA1c ≤7% para todos los sujetos. El cambio a través del tiempo en la HbA1c y la FPG de sujetos tratados con Rosiglitazona y Metformina o sulfonilurea, así como los cambios en la sensibilidad a la insulina y los estimadores de la función de las células β (cuantificados a través de la Evaluación del Modelo de Homeostasis (HOMA)), fueron cualitativamente similares a las observaciones del estudio ADOPT (descrito previamente).

No se han realizado estudios clínicos controlados en donde se haya adicionada la Metformina en pacientes que no son controlados adecuadamente con la Rosiglitazona sola.

El perfil lipídico después de la terapia con Rosiglitazona en combinación con Metformina son similares con los observados con la monoterapia con Rosiglitazona (es decir, elevaciones en las concentraciones de colesterol total, LDLc, y HDLc, así como disminuciones en las concentraciones de ácidos grasos libres).

En pruebas clínicas controladas, se ha observado que la Rosiglitazona aumenta la relación colesterol LDL:apolipoproteína B en forma consistente con un cambio beneficioso en el tamaño de la partícula LDL, de pequeñas partículas densas de LDL a partículas más grandes, más flotantes. Este cambio ha sido confirmado con la medición de la flotabilidad (Rf por sus siglas en inglés) de la partícula LDL, después de 8 semanas de tratamiento con Rosiglitazona, en un estudio abierto.

Insuficiencia Renal: En un estudio clínico controlado, la Rosiglitazona (4 ú 8 mg al día), administrada en combinación con insulina y/o alguna sulfonilurea, fue eficaz en la reducción de los niveles glucémicos en pacientes con diabetes tipo 2 que presentaban insuficiencia renal de grado leve a severo (no dependiente de diálisis). No hubo preocupaciones adicionales en cuanto a la seguridad de estos pacientes con insuficiencia renal, en comparación con aquellos pacientes con diabetes tipo 2 que no padecían insuficiencia renal.

Estudios Clínicos de la terapia con Rosiglitazona agregada en pacientes que no están siendo controlados adecuadamente con Metformina sola: Un total de 670 pacientes con diabetes tipo 2 participaron en dos estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo/agente activo, de 26 semanas, diseñados para evaluar la eficacia de la Rosiglitazona en combinación con Metformina. La Rosiglitazona, administrada en regímenes de dosificación de una o dos veces al día, se agregó al tratamiento de pacientes que estaban controlados inadecuadamente con una dosis máxima (2.5 g/día) de Metformina.

En un estudio, los pacientes controlados inadecuadamente con 2.5 g/día de Metformina (valor basal medio de la glucosa plasmática en ayunas, 216 mg/dL y el valor basal medio de la HbA1c de 8.8%) fueron aleatorizados para recibir 4 mg de Rosiglitazona una vez al día, 8 mg de Rosiglitazona una vez al día o un placebo además de la Metformina. Se observó una mejoría estadísticamente significativa de la glucosa plasmática en ayunas y la HbA1c en los pacientes tratados con las combinaciones de Metformina y 4 mg de Rosiglitazona una vez al día y con Metformina y 8 mg de Rosiglitazona una vez al día, en comparación con los pacientes que continuaron el tratamiento con Metformina sola (Tabla 2)..

Tabla 2. Parámetros Glucémicos en un Estudio de Combinación
de Rosiglitazona + Metformina de 26 Semanas

N

Metformina

4 mg de
Rosiglitazona
una vez al día
+ Metformina

8 mg de
Rosiglitazona
una vez al día
+ Metformina

113

116

110

GPA (mg/dL)

Línea basal (media)

214

215

220

Cambio respecto a la línea basal (media)

6

-33

-48

Diferencia en comparación con la Metformina sola (media ajustada)

-40*

-53*

Pacientes que respondieron (decremento ≥ 30 mg/dL respecto a la línea basal)

20%

45%

61%

HbA1c (%)

Línea basal (media)

8.6

8.9

8.9

Cambio respecto a la línea basal (media)

0.5

-0.6

-0.8

Diferencia en comparación con la Metformina sola (media ajustada)

 

-1.0*

-1.2*

Pacientes que respondieron (decremento ≥ 0.7% respecto a la línea basal)

11%

45%

52%

*< 0.0001 en comparación con la Metformina.

En un segundo estudio de 26 semanas, los pacientes con diabetes tipo 2 controlados inadecuadamente con 2.5 gramos/día de Metformina que fueron aleatorizados a recibir la combinación de 4 mg de Rosiglitazona dos veces al día y Metformina (N=105) mostraron una mejoría estadísticamente significativa del control glucémico con un efecto del tratamiento sobre la glucosa plasmática en ayunas de -56 mg/dL y un efecto del tratamiento sobre la HbA1c de -0.8% en comparación con la Metformina sola. La combinación de Metformina y Rosiglitazona produjo concentraciones más bajas de la glucosa plasmática en ayunas y la HbA1c que cualquiera de los dos agentes en forma individual.

Los pacientes con anormalidades lipídicas no fueron excluidos de los estudios clínicos de Rosiglitazona. En todos los estudios controlados de 26 semanas, en el intervalo de dosis recomendadas, la Rosiglitazona administrada como monoterapia estuvo asociada con aumentos del colesterol total, el LDL y HDL y disminuciones de los ácidos grasos libres. Estos cambios fueron significativa y estadísticamente diferentes de los controles.

Los aumentos en las concentraciones de LDL se presentaron principalmente durante el primero o segundo mes de tratamiento con Rosiglitazona; las concentraciones de LDL permanecieron elevadas por arriba de la línea basal durante todos los estudios. En contraste, el HDL siguió aumentando con el tiempo. Como resultado, la relación LDL/HDL alcanzó su valor máximo después de 2 meses de tratamiento y luego pareció disminuir a través del tiempo. El patrón de los cambios del LDL y el HDL después del tratamiento con Rosiglitazona en combinación con Metformina generalmente fue semejante al observado con Rosiglitazona como monoterapia.

Los cambios de los triglicéridos durante el tratamiento con Rosiglitazona fueron variables y generalmente no fueron estadísticamente diferentes de los controles.

Seguridad cardiovascular:

Estudios clínicos controlados: El estudio RECORD (Rosiglitazona evaluada en cuanto a resultados cardiacos y regulación de la glucemia en la diabetes [Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of glycaemia in Diabetes]) fue un estudio extenso (de 4,447 sujetos), abierto, aleatorizado y controlado (con una media de seguimiento de 5.5 años), en el cual los pacientes con diabetes tipo 2 no controlada adecuadamente con las dosis máximas permitidas o máximas toleradas de Metformina o sulfonilurea (glibenclamida, gliclazida o glimepirida) fueron aleatorizados para recibir terapia de adición con Rosiglitazona o control activo (metformina/sulfonilurea), de acuerdo con su terapia antidiabética oral de fondo. En estos pacientes, la duración mediana de la diabetes fue de aproximadamente 7 años. El criterio primario de valoración adjudicado fue la primera ocurrencia de hopitalización por evento cardiovascular (CV) (incluyendo hospitalizaciones por insuficiencia cardiaca) o muerte cardiovascular. No se observó diferencia alguna en los eventos adjudicados de los criterios primarios de valoración para los grupos de tratamiento de combinación con Rosiglitazona (321/2220), frente al grupo de tratamiento con control activo (323/2227) [Cociente de riesgo de 0.99 (IC del 95% 0.85, 1.16)], satisfaciendo el criterio predefinido de no inferioridad de 1.20 (p de no inferioridad=0.02). No hubo diferencias significativas en los criterios secundarios clave de valoración (véase Tabla 3), excepto en la insuficiencia cardiaca congestiva  (ICC), la cual fue significativamente más alta en el grupo de tratamiento de combinación con Rosiglitazona.

Tabla 3. Criterios secundarios de valoración de muertes y hospitalizaciones
por causas cardiovasculares en el estudio RECORD

 

Combinación
con Rosiglitazona
(n = 2220)

Control activo
(n = 2227)

Cociente de riesgo
(IC del 95%)

valor p*

n (%) de sujetos con evento

Muerte por todas las causas

136 (6.1)

157 (7.0)

0.86 (0.68, 1.08)

0.19

Muerte CV

60 (2.7)

71 (3.2)

0.84 (0.59, 1.18)

0.32

MACE (muerte CV, IM agudo, accidente cerebrovascular)

154 (6.9)

165 (7.4)

0.93 (0.74, 1.15)

0.50

IM agudo (mortal y no mortal)

64 (2.9)

56 (2.5)

1.14 (0.80, 1.63)

0.47

Accidente cerebrovascular (mortal y no mortal)

46 (2.1)

63 (2.8)

0.72 (0.49, 1.06)

0.10

ICC (mortal y no mortal)

61 (2.7)

29 (1.3)

2.10 (1.35, 3.27)

0.001

*valores p

Como la tasa global de eventos CV fue menor que la anticipada, la interpretación de los subgrupos con pequeños números de sujetos es limitada. En el grupo de tratamiento de combinación con Rosiglitazona, más sujetos con antecedentes basales de cardiopatía isquémica (IHD) experimentaron un evento del criterio primario de valoración (105 vs. 88) que en el grupo de control activo [Cociente de riesgo de 1.26 (IC de 95% 0.95, 1.68)]; p de interacción=0.055). Este desequilibrio estuvo representado principalmente por más sujetos que experimentaron insuficiencia cardiaca en el grupo de tratamiento de combinación con Rosiglitazona (17 vs. 8). Los eventos de infarto de miocardio (20 vs. 19), accidente cerebrovascular (10 vs. 9), muerte cardiovascular (23 vs. 24) o muerte por todas las causas (43 vs. 45) fueron similares entre los grupos, en sujetos con IHD en la línea basal. Además, el riesgo relativo de desarrollar eventos CHF fue similar en sujetos con y sin IHD en la línea basal. El desequilibrio en el criterio principal de valoración en el subgrupo con IHD no pudo atribuirse a los componentes de la IHD en la línea basal (angina de pecho estable o infarto de miocardio previo). Por lo tanto, es incierta la significancia clínica de este hallazgo.

En el estudio ADOPT (véase la descripción del estudio anterior), los pacientes con cualquier clase de insuficiencia cardiaca, angina de pecho inestable o severa o hipertensión no controlada, no fueron elegibles para el estudio. Debido a que hubo una mayor tasa de deserción en el grupo tratado con gliburida/glibenclamida, fue importante señalar las tasas año-paciente, además de las tasas de incidencia. La adjudicación posterior al estudio de eventos de IM y muerte CV fue realizada por 2 cardiólogos externos ciegos al estudio. La tasa de eventos de IM adjudicados que se observó entre los pacientes bajo monoterapia con Rosiglitazona (0.4 eventos por 100 Años-Paciente; 1.4% de los pacientes), monoterapia con Metformina (0.4 eventos por 100 Años-Paciente, 1.2% de los pacientes) y monoterapia con gliburida/glibenclamida (0.4 eventos por 100 Años-Paciente, 1.0% de los pacientes), fue comparable. El número de muertes CV adjudicadas en el grupo tratado con Rosiglitazona (0.12 eventos por 100 Años-Paciente, 0.4%) fue comparable con la del grupo tratado con Metformina (0.16 eventos por 100 Años-Paciente, 0.6%) y menor que la del grupo tratado con gliburida/glibenclamida (0.28 eventos por 100 Años-Paciente, 0.83%). No se adjudicaron los EAGs de ICC. En el grupo tratado con Rosiglitazona, la tasa de eventos (0.24 eventos por 100 Años-Paciente, 0.8%) fue comparable con la del grupo tratado con Metformina (0.24 eventos por 100 Años-Paciente, 0.8%). Sin embargo, los pacientes que recibieron gliburida/glibenclamida experimentaron una menor tasa de eventos de ICC (0.07 eventos por 100 Años-Paciente, 0.2%).

El estudio DREAM (Evaluación de la Disminución de la Diabetes con Medicamentos con Rosiglitazona y Ramipril, reporte publicado) fue un estudio de 3 a 5 años de duración, aleatorizado, controlado con placebo y realizado en pacientes con intolerancia a la glucosa y/o glucosa en ayuno alterada. Tuvo un diseño factorial 2x2 y fue planeado para evaluar el efecto de la Rosiglitazona y, de forma separada, el del ramipril, un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina [IECA], en la progresión a diabetes franca. En DREAM, 2,365 pacientes estuvieron en grupos de tratamiento que incluyeron Rosiglitazona, y 2,634 estuvieron en grupos de tratamiento que no incluyeron Rosiglitazona.

En estos 3 estudios, incluyendo un total de 14,067 pacientes (grupos de tratamiento que incluyeron Rosiglitazona n=6,311, grupos comparadores n=7,756), con una exposición de 25,771 años-paciente para la Rosiglitazona y 29,887 años-paciente para el comparador; los análisis se realizaron utilizando un compuesto de eventos adversos cardiovasculares mayores (muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular), al que denominaremos MACE, por sus siglas en inglés, de ahora en adelante. Esta variable difirió de la variable amplia del meta-análisis de eventos isquémicos miocárdicos, más de la mitad de los cuales fueron angina de pecho. El infarto de miocardio incluyó infarto de miocardio mortal y no mortal adjudicado más muerte súbita. Como se muestra en la Figura 3, los resultados para las tres variables (MACE, IM y Mortalidad Total) no difirieron de manera estadísticamente significativa entre la Rosiglitazona y los comparadores.

Figura 3. Cocientes de Riesgo para el Riesgo de MACE (infarto de Miocardio, Muerte Cardiovascular o Accidente Cerebrovascular), Infarto de Miocardio y Mortalidad Total con Rosiglitazona en Comparación con un Grupo Control

 

 

 

 

 

En el análisis retrospectivo de ECI de datos obtenidos a partir de 42 estudios clínicos acumulados de corta duración (mediana de 6 meses), la tasa general de incidencia de los eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca fue mayor en los regímenes que contenían Rosiglitazona, 2.00% frente a comparadores, 1.53% [Cociente de riesgo 1.30 (IC del 95% 1.004 - 1.69)]. Ocurrieron muertes por eventos isquémicos miocárdicos en 0.15% de los regímenes que contenían Rosiglitazona, y 0.12% de los regímenes comparadores. Entre los regímenes de tratamiento evaluados, la tasa de incidencia de eventos isquémicos miocárdicos en los regímenes de tratamiento con Rosiglitazona y control fue generalmente baja. El análisis adicional reveló que este aumento fue observado en estudios controlados con placebo, pero no en estudios controlados activamente. La tasa de incidencia de eventos isquémicos fue mayor en pacientes que recibieron Rosiglitazona como tratamiento agregado a la insulina, y en pacientes que recibieron nitratos como tratamiento de cardiopatía isquémica en esta base de datos de ECI (véase a continuación):

Rosiglitazona agregada a pacientes que reciben tratamiento con insulina: En el análisis de ECI, se observó un pequeño número de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca cuando se agregó Rosiglitazona a pacientes bajo tratamiento con insulina y estos eventos ocurrieron a una frecuencia mayor con la combinación (2.77%), en comparación con la insulina sola (1.36%). En este análisis, la tasa general de incidencia de eventos típicamente asociados con insuficiencia cardiaca también fue mayor cuando se agregó Rosiglitazona al tratamiento con insulina (1.27%), en comparación con la continuación de la monoterapia con insulina (0.75%).

En un estudio separado de 24 semanas de duración, controlado, aleatorizado y doble ciego, de coadministración de Rosiglitazona e insulina, se agregó insulina al tratamiento con Rosiglitazona-Metformina (n=161) y se comparó con el tratamiento con insulina más placebo (n=158), después de un período ciego de inducción de Rosiglitazona-Metformina de 8 semanas de duración. Los pacientes con edema que requirieron tratamiento farmacológico y aquellos con ICC, fueron excluidos en la línea basal y durante el período de inducción. No se reportó ICC en ningún grupo de tratamiento. En el grupo que recibió Rosiglitazona-Metformina más insulina hubo un evento isquémico miocárdico (angina de pecho) y una muerte súbita. No se observó isquemia miocárdica en el grupo tratado con insulina.

Rosiglitazona en pacientes tratados con nitratos por cardiopatía isquémica: En la base de datos retrospectiva de ECI descrita anteriormente, se observó una mayor tasa de EAGs de isquemia miocárdica entre los pacientes tratados con Rosiglitazona que habían recibido nitratos en la línea basal o que recibieron nitratos durante el período de tratamiento hasta el desarrollo de un evento (Rosiglitazona 28 eventos/451 usuarios de nitrato; 6.2%) vs. comparadores (10 eventos/301 usuarios de nitrato; 3.3%). Este hallazgo no ha sido replicado en otros estudios clínicos o epidemiológicos, como se describen a continuación:

En el estudio ADOPT descrito anteriormente, se observaron tasas comparables de EAGs isquémicos miocárdicos entre grupos de tratamiento en pacientes que habían recibido nitratos previamente o que recibieron nitratos durante el período de tratamiento hasta el desarrollo de un evento (monoterapia con Rosiglitazona 8 eventos/74 usuarios de nitrato; 10.8% vs. Metformina 12 eventos/89 usuarios de nitrato; 13.5% vs. gliburida/glibenclamida 9 eventos/76 usuarios de nitrato, 11.8%).

En el estudio RECORD descrito previamente, no hubo indicios de diferencias en el riesgo relativo de desarrollar un evento del criterio principal de valoración, al comparar el pequeño número de sujetos que utilizaron nitratos en la línea basal con los que no lo hicieron, según lo indica una prueba de interacción no significativa (p=0.50).

En un estudio observacional realizado a gran escala en cohortes balanceadas derivadas de la base de datos de un plan de administración de la atención de salud de EE.UU (Ingenix), los pacientes que recibieron Rosiglitazona u otros agentes antidiabéticos estándar (no tiazolidinedionas) estuvieron bien pareados en cuanto a características basales y fueron seguidos durante un promedio de aproximadamente un año. El análisis de subgrupos no reveló aumento alguno en la tasa de incidencia de IM en pacientes que recibieron nitratos como terapia de fondo de cardiopatía coronaria (regímenes que incluyeron Rosiglitazona [34.8 por 1000 años-persona] vs. otros agentes antidiabéticos [55.9 por 1000 años-persona] (véase Estudios observacionales para obtener más detalles).

En una actualización al análisis ICT de 42 estudios, se incluyeron 10 estudios adicionales que satisficieron los criterios de inclusión, pero no estuvieron disponibles al momento del análisis original. En este análisis actualizado, la incidencia general de eventos típicamente asociados con isquemia cardiaca no fue estadísticamente diferente para los regímenes que contienen Rosiglitazona, 2.21%, frente a los comparadores, 2.08% [Cociente de riesgo de 1.098 (IC del 95% 0.809 - 1.354)].

Estudios observacionales: En un estudio anidado de control de casos se evaluó el riesgo de IM en pacientes con diabetes tipo 2 expuestos a tiazolidinedionas (Rosiglitazona y Pioglitazona, por separado) en comparación con pacientes diabéticos expuestos a otros tratamientos antidiabéticos. El estudio utilizó datos obtenidos de la base de datos de reclamos de atención a la salud del Servicio de Información de Atención a la Salud Integrada (IHCIS), la cual contiene reclamos de pacientes internos/ambulatorios y farmacias de aproximadamente 41 millones de registrados. Un total de 891,901 sujetos identificados de 1999 a 2006 fueron incluidos en el estudio para su análisis. La tasa de incidencia de IM en la cohorte diabética fue 0.53 por 100 años-persona. En comparación con aquellos pacientes tratados con otros tratamientos antidiabéticos, el cociente ajustado de probabilidades de IM fue 1.02 [IC del 95%: 0.94-1.11] para la Rosiglitazona, 0.90 [IC del 95%: 0.82-0.98] para la Pioglitazona y 0.56 [IC del 95%: 0.53-0.59] para ningún tratamiento antidiabético. La probabilidad de IM fue igual para la Rosiglitazona y para otros agentes antidiabéticos.

En el estudio Ingenix, los pacientes que recibieron Rosiglitazona u otros agentes antidiabéticos estándar (no tiazolidinedionas) fueron bien pareados en cuanto a características basales y seguidos durante un promedio de aproximadamente un año. Este estudio evaluó 33,363 sujetos con diabetes tipo 2 y cocientes de riesgo ajustados a la exposición para un compuesto de variables CV rigurosas (hospitalización por IM y/o revascularización coronaria). La tasa de incidencia de la variable compuesta de “MI y revascularización coronaria” fue 1.75 eventos por 100 años-persona para regímenes con Rosiglitazona y 1.76 eventos por 100 años-persona para otros agentes antidiabéticos [Cociente de riesgo 0.93 (IC del 95%: 0.80 - 1.10)]. La tasa de incidencia de IM fue 0.80 eventos por 100 años-persona para regímenes con Rosiglitazona y 0.83 eventos por 100 años-persona para otros agentes antidiabéticos [Cociente de riesgo 0.92 (IC del 95%: 0.73 - 1.16)]. Este estudio se enfocó en resultados de cardiopatía coronaria con Rosiglitazona, pero no con Pioglitazona. Un análisis subsiguiente en la misma base de datos incluyó ambas tiazolidinedionas, Rosiglitazona y Pioglitazona, y siguió a los sujetos hasta el fin del primer trimestre de 2007. Este estudio comparó el riesgo de IM, revascularización coronaria y muerte súbita en 91,358 pacientes con diabetes tipo 2 que iniciaron un tratamiento con Rosiglitazona o Pioglitazona. El seguimiento fue desde el inicio del tratamiento hasta cualquiera de los siguientes tres puntos de detención: 1. Cambio Mayor en el Régimen; 2. Suspensión; 3. Cambio Menor en el Régimen. El cociente de riesgos sumario para el resultado cardiovascular combinado para la Rosiglitazona en relación con la Pioglitazona fue 1.01 [IC del 95%: 0.93-1.10] para seguimiento hasta Cambio Mayor en el Régimen, 1.02 [IC del 95%: 0.93-1.13] hasta Suspensión, y 1.12 [IC del 95%: 0.97-1.29] hasta Cambio Menor en el Régimen. Para IM, los cocientes de riesgo respectivos fueron 1.19 [IC del 95%: 1.04-1.36], 1.21 [IC del 95%: 1.04-1.42], y 1.48 [IC del 95%: 1.16-1.88]. Para revascularización coronaria, los cocientes de riesgo correspondientes fueron 0.99 [IC del 95%: 0.90-1.09], 1.02 [IC del 95%: 0.92-1.12], y 1.12 [IC del 95%: 0.97-1.31].

En otro estudio retrospectivo de cohortes se compararon los riesgos de IM y revascularización coronaria entre pacientes con diabetes tipo 2 que recibieron Rosiglitazona, Pioglitazona y otros agentes antidiabéticos. El estudio incluyó 402,845 pacientes identificados en la base de datos PharMetrics compilada a partir de más de 80 planes de salud en EE.UU. y seguida durante 12-18 meses. La tasa de incidencia general de IM fue 0.46 por 100 años-persona para regímenes con Rosiglitazona, 0.44 por 100 años-persona para regímenes con Pioglitazona y 0.41 por 100 años-persona para regímenes que contenían cualquier otro agente antidiabético. El cociente de riesgo general para MI, comparando la Rosiglitazona con la Pioglitazona, fue 1.07 [IC del 95%: 0.89-1.27]. Cuando se comparó la Rosiglitazona con otros agentes antidiabéticos, el cociente de riesgo general para IM fue 1.06 [IC del 95%: 0.92-1.21]. Similarmente, el cociente de riesgo general de revascularización coronaria fue 1.03 [IC del 95%: 0.93-1.14], comparando la rosiglitazona con la Pioglitazona, y 1.01 [IC del 95%: 0.93-1.10] comparando la Rosiglitazona con otros agentes antidiabéticos. El cociente de riesgo general para la variable compuesta de IM y/o revascularizaci&am